196159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás afidikolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.159 tartalmazó (II) általános képletű vegyüleieket oxidáljuk. c) Az R5 helyén -CHR701I csoportot (a képletben R7 legföljebb 3 szénatomos alkilcsoportot vagy rendcsoportot jelent) tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R7Li általános képletű lítium-vegyületekkel — a képletben R7 jelentése a jelen bekezdésben megadott — reagáltatjuk, majd a kapott lítiumvegyiiletet vízzel kezeljük. d) Az R5 helyén -CH2O SO?-R’3 általános képletű csoportot (a képletben R'3 jelentése a fenti) tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítása esetén a megfelelő, Rs helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R,3-S02-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben R'3 jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent — reagálta tjük. e) Az R5 helyén azido-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R5 helyén legföljebb 4 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-metil-csoportot vagy benzol-szulfonil-oxi-metil- vagy toluol-szulfonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkálifém-azidokkal reagáltatjuk. f) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R4 és R5 együtt -0-Cll2- csoportot képez, a megfelelő, R5 helyén legföljebb 4 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-metil-csoportot, benzol-szulfonil-oxi-metil-csoportot vagy toluol-szulfonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket lúgos anyaggal kezeljük. g) R5 helyén 2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 és R5 együtt -0-CH2- csoportot jelent, n-butil-lítiummal és 1,3-ditiánból levezetett anionnal reagáltatjuk, a kapott terméket hidrolizáljuk, majd a kapott terméket alkálifém bórhidriddel reagáltatjuk. h) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása eseten, amelyekben R3 és/vagy R5 -CH20-C0- -OR6 általános képletű csoportot, és az utóbbi képletben R6 legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot jelent, a megfelelő, R3 és/vagy R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R60-C0-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben R6 jelentése a jelen bekezdésben megadott és Z halogénatomot jelent — reagáltatjuk. i) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Rs fenoxi-karbonil-oxi-mctil-csoportot jelent vagy R4 és R5 együtt -0-C0- -OCll2- csoportot képez, a megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot és Rs helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket C6H50-C0-Z általános képletű vegyületekkel — a képletben Z halogénatomot jelent — reagáltatjuk. j) Rs helyén (Vili) általános képletű csoportot — a képletben R* legföljebb 9 szénatomos fenil-alkil-csoportot jelent — tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R* helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel - a képletben R6 jelentése a jelen bekez10 15 20 30 désben megadott és Z halogénatomot jelent — reagálhatjuk. k) R5 helyén piperidinil-oxi-karbonil-oxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítása esetén a megfelelő, r* helyén (VIII) általános képletű csoportot — a képletben Ré jelentése a fenti — tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket hidrogénezésnek vetjük alá. l) R5 helyén (V) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítása esetén a megfelelő R5 helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket R9R10 (CH2)„1-OOOH általános képletű karbonsavakkal — a képletben m, R'° és R9 jelen tése a fenti — vagy azok balogenidjeivel vagy anhidridjeivel reagáltatjuk. m) Olyan (lf) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3^ és R ’, valamint R4 és Rs együtt O COOCIL csoportot képez, afidikolint foszgénnel reagálta!unk. n) R5 helyén -CH2 0-C0-(CH2 ^-NHR14 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmaz-25 ható savaddíciós sóik előállítása esetén a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket amelyekben R5 -CHjO-CO (CH2 )nv N(R1 4)COOR1 ’ általános képletű csoportot jelent, és az. utóbbi csoportban R14 hidrogénatomot, legföljebb 6 szénatomos atkilcsoportot vagy legföljebb 10 szénatomos ariiesoportot jelent, míg R15 legföljebb 9 szénatomos a-fenil-alkil-csoportot képvisel, hidrogénezésnek vetjük alá. o) R5 Iielyén -CH20-C0-(CH2 WNHR14 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható 35 savaddíciós sóik előállítása eseten a megfelelő, R5 helyén -CII2 O-CCKCH, )m-N(R)-COOC4 Ho1 általános képletű csoportot — aínelyben m és R'4 jelentése a fenti - tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket savas körülmények között szelektíven hidrolizáljuk. 40 A találmány szerinti a) eljárásváltozatban hidrolizálószerként szervetlen vagy szerves savat, például sósavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk fel. A hidrolízist előnyösen szerves oldószer, például etanol* jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban oxidálószerként például N.N-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk fel. A reakciót szerves oldószerben, például dimetil-szuifoxid és benzol elegyében, piridin és trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük. A találmány szerinti c) eljárás változat első lépését rendszerint szerves oldószeres, például tetrahidro-furános közegben végezzük. A találmány szerinti d), h), i) és j) eljárásváltozatban felhasznált reagensek Z helyén például klórvagy brómatomot tartalmazhatnak. A reakciókat 55 rendszerint piridin jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti e) eljárásváltozatban alkálifém-azidként például nátrium-a/idot használhatunk fel. A reakciót szerves oldószer, például dimetil formamid jelenlétében végezzük. A reakció lezajlását az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük tel-60 jessé. 50 3
