196132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dikarbonsav-észterekkel (például dialkil-adipáttal, szebacinsav-észterekkel, azelainsav-észterekkel, citromsav-észterekkel és borkősav-észterekkel) vagy zsír-Sv-észterekkel csökkenteni kell. Célszerű, ha a lágyíanyag nem kerül a polimerizátumban 20 tömegszázaléknál nagyobb arányban felhasználásra, különösen előnyösen lehet alkalmazni azokat az NVP polimerizátumokat, amelyekhez ilyen típusú anyagokat nem kell adalékolni, amelyek tehát a kívánt hőmérséklet-tartományban megolvadnak vagy meglágyulnak a hatóanyagot és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokat — de nem speciális lágyítóanyagokat — tartalmazó keverékekként. Adott esetben azért van szükség arra, hogy a keverék egy meghatározott hőmérséklet alatt megolvadjon, vagy meglágyuljon, mert nemcsak a hatóanyag, hanem az NVP polimerizátum is károsodhat termikus vagy oxidativ lebomlással. Az NVP polimerizátum az extrudálás folyamán amiatt megsárgulhatna, ezért a gyakorlatban mindezideig nem extrudálták az NVP polimerizátumokat. A megsárgulásnak a veszélye mindazonáltal csökken, amennyiben az extrudálási hőmérséklet 180 °C és különösen ha 130 C alatt van és ha a polimerizátumot nem vizes oldatban, hidrogén-peroxid inicidtor jelenlétében, hanem valamilyen szerves oldószerben állítottuk elő, illetve vízben, de iniciátorként valamilyen szerves peroxidot alkalmazhatunk, körülbelül olyan módon, ahogy ezt az eljárást a 36.42.633. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben vagy a 4.520.179, sz. és a 4.520.180. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Abban az esetben, ha a K-érték 17 felett, különösen ha 30 felett vagy még inkább ha 40 felett van — 70 lehet a maximális K-érték — és nem adalékolunk semmilyen erős lágyító hatású komponenst, akkor csak olyan kopolimerizátumok jönnek számításba, amelyeknek a Tg üvegesedési hőmérséklete 120 °C, előnyösen 100 °C alatt van, illetve olyan NVP polimerizátum — beleértve a homopolimert —, amelyet nem vízben, hidrogén-peroxid iniciátor jelenlétében állítottunk elő. Ha ugyanis a polimerizálást vizes közegben, hidrogén-peroxid iniciátor jelenlétében hajtjuk végre, olyan polimer végcsoportok képződnek, amelyek magasabb hőmérsékleten besárgulást idéznek elő. Előnyösen alkalmazható komonomer különösen a vinil-acetát. Ebből az következik, hogy előnyösen lehet olyan NVP polimerizátumokat alkalmazni, amelyeket vagy csak N-vinil-pirrolid-2-onból vagy ezen kívül még vinil-acetátból mint egyetlen komonomerből állítottunk elő, amelynek legalább 10 tömegszázaléka, előnyösen legalább 30 tömegszázaléka polimerizált állapotban van. A vinil-acetát a polimerizálást követően teljes mértékben vagy részlegesen elszappanosítható. Oldószermentességen azt értjük, hogy semmiféle szerves oldószer, különösképpen pedig semmilyen klórozott szénhidrogén nem kerül hozzáadásra. Ezenkívül nem adagolunk a keverékhez semmilyen, gyomorsavban nehezen oldódó, hőre lágyuló műanyagot, és hogy az NVP polimerizátum víztartalma — amely nem szándékos vlzhozzáadás, hanem a levegő nedvességtartalmából való spontán vízfelvétel eredménye — nem haladhatja meg a 3,5 tömegszázalékot. A nagyobb víztartalom annyiban káros, hogy miután a polimerből és a hatóanyagból álló cső kilép az extradáló szerszámból elpárolog a víz és porózus, sőt egyes esetékben a felületükön repedezett formadarabok keletkeznek. A találmányunk szerinti eljárás alkalmas például a következő hatóanyagoknak a feldolgozására: betamethason, tioktsav, solatol, salbutamol, norfenefrin, silymarin, dihydergotamin, bflomedil, etofibrrat, indometacin, oxazepam, béta-acetildigoxin, piroxicam, haloperidol, ISMN, amitriptylin, diclofenac, nifedipin, verapamil, pyritinol, nitrendipin, doxycycün, bromhexin, metilprednizolon, clonídin, fenofibrat, allopurinol, pirenzepin, levotiroxin, tamoxifen, metildigoxin, o-(béta-hidroxi-etil)-rutosid, propicillin, aciclovirmononitrat, paracetamol, naftidrofuril, pentoxifyllin, propafenon, acébutolol, 1-tiroxin, tramadol, bromocriptin, loperamid, ketotifen, fenoterol, Ca-dobelisat, propranolol, minocyclin, nicergolin, ambroxol, metoprolol, béta-szitoszterin, analapriÚiidrogénmaleát, bezafibrát, ISDN, gallopamil, xantilolnikotinát, digitoxin, flunitrazepán, bancyclan, dexapanthenol, pindolol, lorazépam, dütiazem, piracetam, fenoxi-metil-penicillin, furosemid, bromazepam, flunarizin, eritromicin, metoclopramid, acemetacin, ranitidin, biperiden, metamizol, doxepin, dikálium-klór-azepát, tetrazepam, estramustinfoszfát, tetrabutalin, captopril, maprotilin, prazosin, atenolol, glibenclamid, cefaclor, etilefrin, cimetidin, teoflllin, hydromorphon, ibuprofen, primidon, clobazam, oxaceprol, medroxiprogeszteron, flecainid, Mg-piridoxal-5-foszfát-glutaminát, hymechromon, etofyllinclofibrat, vincamin, cinnarizin, diazepam, ketoprofen, flupentixol, molsidomin, glibomurid, dimetinden, melperon, soquinolol, dihidrokodein, clomethiazol, clemastin, glisoxepid, kallidinogenase, oxyfedrin, baclofen, karboxi-metil-cisztein, thioridacin, betahisztidin, 1-triptofán, myrtol, bromelaine, prenylamin, salazoszulfapiridin, astemizol, sülpirid, benzerazid, dibenzepin, acetil-szalicilsav, miconazol, nystatin, ketoconazol, Na-pikoszulfát, kolesztiramin, gemfibrocil, rifampicin, fluorcortolon, mexiletin, amoxicillin, terfenadrin, mukopoliszacharid-polikénsav-észter, triazolam, mianszerin, tiaprofénsav, amezinium-metil-szulfát, mefloquin, procubol, chinidin, carbamazepin, Mg-1-aszpartát, penbutolol, piretanid, amitriptylin, cyproteron, Na-valproinat, mebeverln, bisacodi), 5-amino-szalicilsav, dihydralazin, magaldrat, phenprocoumon, amantadin, naproxen, carteolol, famotidin, metildopa, auranofin, estriol, nadolol, levomepromazin, dexorubicin, medofexonat, azathoprin, flutamid, norfloxacin, fendilin, prajmaliumbitartarát, aescin. Különösen előnyösen alkalmazható szilárd oldatok képezhetők a következő hatóanyagokból: acetaminophen (=paracetamol)=N-{4-hidroxifenil)-acetamid, acetohexamid, acetyldigoxin, acetil-szalicilsav, acromycin, anipamil, benzocain (=etil-p-amino-benzoát), béta-karotin, chloramphenicol, chlordiazepoxid, chlormadinonacetat, chlorothiazid, cinnarizin, clonazepamcodain, dexamethason, diazepam, dicumarol, digitoxin, dígoxin, dihidroergotamin, drotaverin, flunitrazepam, furosemid, gramicidin, grlseofulvin, hexobarbital, hidroklórtiazid, hydrocortison, hydroflumethiazid, indomethacin (=l-(4-klór-benzil)-5-metoxi-2- -metil-lH-indol-3-acetát), ketoprofen, lonetil, medazepam, mefrusid, methandrostenolon, metil-prednl-195.132 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
