196127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin komplexek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.127 36b. táblázat Kapszulaformulázási példák ..... 111 ........... Sorszám (XVIII) képletű vegyület Elcsirizesített kukoricakeményítő. Crosspovidone Cellulózpor Kukoricakeményítő 1 0,01 2,0 20 10 7,99 2 0,03 6,0 20 10 3,79 3 0,05 10,0 20-9,95 4 0,1 20,0 40-9,9 5 0,3 60,0 120-— közötti komplexkötést, ami a kötés állandó nővekedését eredményezi. Oldószer Retenciós Kötési térfogat állandó (ml) (M-1) 0,05 M foszfát pH=4,0 25,9 0,2 0,05 M foszfát pH=4,0 1M NaCl 31,3 0,6 0,05 M foszfát pH=7,0 26,0 0,2 0,05 M foszfát pH=7,0 1M NaCl 33,9 0,7 A komplexkötés kialakulását az alábbi vizsgálatok igazolják: A Crosspovidon (térhálósított poli(vinil-pirrolidon)) kölcsönhatását a különböző gyógyszerhatóanyagokkal kromatográfiás eljárással vizsgálhatjuk (D. Horn és W. Ditter: J. Pharmaceut. Sei. 71, 1021-1026/1982/). Az oszloptöltetként alkalmazott Crosspovidonra hatóanyagként az (I) képletű pG-származékot vittük fel, a vegyület instabilitása miatt, pH= 4,O' és 7,0 vizes foszfátpuffer oldatban. A mért retenciós térfogatok alapján az alábbi táblázatban megadott kötési állandókat határoztuk meg. A mérési eredményekből megállapítható, hogy a 4—7 közötti pH-tartományban jelentős eltérés nem tapasztalható, ami kizárja az ionos kölcsönhatást. Ezzel szemben a sókoncentráció növelése a kötési állandók jelentős növekedését eredményezte. Az (I) képletű hatóanyag és a Crosspovidon között tehát hidrogénhíd képződött, ami a hatóanyag ciklopentanon gyűrűjének egyik hidrogénatomját köti össze a poli(vinil-pirrolidon) egyik karboxilcsoportjával. Ez a komplexkötés felváltja az oldószerként használt víz által kialakított hasonló, de gyengébb kölcsönhatást. Ezért a hidratált szerkezet sóval történő megzavarása stabilizálja a hatóanyag és a Crosspovidon 25 30 35 40 A vizsgálatokhoz a Crosspovidont 1 cm átmérőjű oszlopba töltöttük 26 cm magasságig. Az átfolyás 20 ml/h. A detektálást 206 mm-nél végeztük a teljes áttörésre vonatkoztatott 0,05—0# érzékenység mellett. Minden esetben 600 jug Rioprostilt vittünk fel. A Crosspovidonnal komplexbe vitt (I) képletű hatóanyag stabilitását a szokásos formálási segédanyagokkal hasonlítottuk össze. A készítményeket 40 °C és 60 °C hőmérsékleten tároltuk és a bomlatlan hatóanyag mennyiségét 2 hét és 4 hét után mértük. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja: Tárolási körülmények Nullpróba 2 hét 40°C Hatóanyagtartalom 4 hét 2 hét 40°C 60°C 4 hét 60°C NH4CI 97,6 52,1 — 0 __ (NH4 SO4 87,4 3,2 • — 0 — Karbamid 97,8 78,1 — 0 — Klusel LF 89,5 94,8 71,0 66,3 37,0 Laktóz 99,2 81,7 — 0 — Mannit 94,1 84,5 14,4 32,8 5,9 Methocel 97,1 63,9 — 0 Pharmacoat 100,0 71,9 62,4 55,5 49,6 PEG 6000 93,2 40,2 15,5 0 — Avicel 97,3 75,5 64,7 14,8 4,6 Elcemo 88,2 81,9 79,9 20,5 8,1 Poli(vinil-pirrolidon) (PV 25) 100,0 77,2 0 18,5 0 Crosspovidon (PVPP) 100,0 94,8 94,2 69,8 58,0
