196124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás B-12 vitamint tartalmazó nazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás ü]2 vitamint tartalmazó nazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. E készítményeket a humán gyógyászatban Bjj vitamin hiányban szenvedő betegeknél alkalmazzuk. A találmányban továbbá e készítmények dózis-egységeit és adagolási módjukat is ismertetjük. A Bn vitamin-osztályba tartozó vitaminok — így a B,2a(hidroxo-kobalamin), Bj2b (aqua-kobalamin), B12c (nitrilo-kobalamin), B12-koenzim (5’0-dezoxiadenozin-kobalamin) és metil-Bj 2 (metil-kobalamin) — legfontosabb és a gyógyászatban leginkább használt képviselője a ciano-kobalamin. A találmány részleteiben a ciano-kobalaminra vonatkozik, de a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmányt a fenti vitaminosztály egészére vonatkoztathatjuk. A B12 vitamin a normális növekedéshez, a vérképzéshez, valamennyi hámsejt képződéséhez és az idegrendszerben a mielin fenntartásához, valamint védelméhez nélkülözhetetlen. Elsőként Rickes és munkatársai 1948-ban máj-koncentrátumból különítették el, szerkezetét pedig az 50-es évek végén Hodgkin és munkatársai határozták meg. A kereskedelemben tabletta és injekciós készítmény formájában szerezhető be. A terápiában a Bi2 vitamint különböző B[2 -hiányos betegségek, főleg anémiák, így anémia perniciosa és diplyllobothrium latum kezelésére használják. Jóllehet a B12 vitaminból a minimális napi szükséglet kb. 1,0 qg, általában kezdő dózisként 100-1000 ßg-ot írnak elő, amelyet intramuszkuldrisan adagolnak. A terápiát általában havonta 100 pg/kg intramuszkulárisan beadott B12 vitaminnal végzik, és a kezelést rendszerint az egész életen át folytatni kell. Tekintettel arra, hogy az anémia perniciosa gyakran időskori betegség — amíkoris a beteg izomzata csökken vagy atrófiás - az ismételt intramuszkuláris B]2 vitamin injekció kényelmetlen, fájdalmas és gyakran teszi szükségessé az orvosi vizitet. Bizonyos esetekben, iegalábbis a kezdetben, kórházi kezelésre van szükség. így egy célszerűbb, kevésbé fájdalmas és költséges adagolási módra van szükség, olyanra, amely sem kórházi ápolást, sem pedig ismételt orvosi beavatkozást nem igényel. Mindezidáig, sajnálatos módon, a parenterális adagolást kivéve, nem áll rendelkezésre olyan adagolási mód, amely révén terápiásán hasznos BJ2 -vérszintet lehetne elérni. Monto és munkatársai 1954-ben a Bl2 vitamin nazális inhalálás és becseppentés útján végzett adagolását ismertették. (Am. J. Med. Sei. 223, 113 (1953), Arch. Int. Med. 93, 219 /1954/). Segédanyagként vizes izotóniás nátrium-klorid oldatot és laktóz port használtak. Bár a kezelést hatásosnak, biztonságosnak és gazdaságosnak minősítették, a tény az, hogy az orvostársadalom a humán B12 vitamin-hiányos állapotok kezelésére egyedüli biztonságos, megbízható kezelésnek csak a parenterális adagolási módot tekinti. Emlősök kezelésére alkalmas nazális inhalációs vagy csepp-készitménÿ ezidcig kereskedelmi forgalomba nem került. N.K. Shinton és A. K, Singh a Brit. J. Haemat., 13. 75 /1967/ helyen a Bi2 inhalációs úton történő adagolására vonatkozó tanulmányt közölnek. A szerzők szerint azonban a Pn ilyen úton történő adagolásakor fennáll a veszély, hogy a tűdőhólyagocskákban kobalt szaporodik fel, ami a nehézfém-mérgezéshez hasonló tüneteket okoz. A fentiekben ismertetett nazális csepp-készítmény alkalmazásakor felmerülő nehézség abban áll, hogy a B12 vitamin legnagyobb része azonnal a torokba kerül. így az orr nyálkahártyával nem érintkezik elegendő ideig ahhoz, hogy megfelelő mértékben és egyenletesen felszívódjék', s ezért az így adagolt B22 legnagyobb része kárba vész. A találmány szerinti nazális BJ2 készítmény adagolásakor az orr nyálkahártyájával való hosszabb dejű érintkezés válik lehetővé, ílymódon az a nyálkahártyáról egyenletesen szívódik fel és szisztémásán egyenletesen oszlik szét. A hatékony felszívódás következtében a szokásos parenterális Bi2 készítményekben jelenlévő Bl2 mennyiségeknél kevesebbet is elegendő használnunk, és tekintettel arra, hogy a beteg sajátmaga tudja adagolni, a kórházi vagy orvosi ápolás minimálisra csökkenthető, sőt esetleg elkerülhető. A találmány tárgya közelebbről eljárás Bí2 vitamint tartalmazó nazális gyógyszerkészítmények előállítására, olyan módon, hogy a vizes izotóniás nátrium-Jdorid oldattal készített készítményektől eltérően az orr nyálkahártyájával elegendően hosszú ideig való érintkezés révén terápiásán hatásos mennyiségű Bj2 vitamin az orr nyálkahártya membránján megbízhatóan, egyenletesen és folyamatosan szívódik fel. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiásán hatásos mennyiségben tartalmaznak B, 2 vitamint és megfelelő a viszkozitásuk abból a szempontból, hogy az orrjáratokban elegendő ideig maradnak a‘ihoz, hogy a B12 legnagyobb része felszívódjék. E gvógy szer készítmények stabilisak, könnyen, tárolhatók és kezelhetők, továbbá adagolásukat a kezelt személyek maguk végezhetik. A találmány közelebbről izotóniás, pH-ját tekintve kb. 4 és 6 közötti pH-jú, terápiásán hatásos menynyiségben BI2 vitamint tartalmazó nazális gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti készítményeket gélek, oldatok, kenőcsök és krémek, valamint ezekhez hasonló készítmények alakjában állíthatjuk elő, amelyek elegendő mennyiségű viszkozitást növelő szert tartalmaznak ahhoz, hogy a készítmény viszkozitása kb. 2,500 és 6,500 Pas közötti, szélső esetben 10,000 Pas értékig emelkedjék. A viszkozitás! érték előnyösen 2,500 és 5,000 Pas közötti érték, mivel e viszkozitás-tartomány felett az adagolás nehézkessé válik. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti készítményekből a B12 felszívódása igen hatékony, nazális adagolás esetén közönséges körülmények között a B, 2 terápiásán hatásos mennyisége számottevően kevesebb, mint más adagolási módok esetében. A találmány szerinti készítmény általában a teljes tömegre vonatkoztatva 0,05 és 1% közötti mennyiségű B12-t és közönséges körülmények közátt az egységnyi dózis kb. 50 és 1000 mikrogramm közötti mennyiségű B12-t tartalmaz. A találmány szerinti készítmények pH értéke kb. 4 és 6 közötti érték. E pH értéken a Bi2 olyannyira stabilis, hogy a készítmény lejárati ideje legalább 1 év. E pH értéken továbbá minimális az orr nyálkahártya irri tálasa is. Ezt a pH értéket gyógyászatiig elfogadható pufferrendszerrel, célszerűen acetát, citrát, foszfát, italát, borát vagy egyéb pufferrel biztosítjuk. Kényelmi és gazdaságossági szempontok alapján elő-196,124 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
