196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására

1

2

196.123

5. táblázat

Kezdeti értékek

Koncentráció: 1,973 mg/ml pH= 2,71

A minta relatív %-os hatóanyagtartalma: 100,0

Hőmérséklet

Idő

(hét) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C

Konc. Rel. %-os mg/ml Hatóanyagtartalom

Konc.

mg/ml

Rel. %-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom

Rel.%-os Konc. Hatóanyag- mg/ml tartalom

Rel. %-os Hatóanyagtartalom

1.

2,028

102,8

1,944

98,5

1,791

90,8

1,477

74,9

2.

1,885

95,5

1,582

80,2

0,972

49,3

3.

1,840

93,2

1,402

71,0

0,632

32,0

4.

1,913

97,0

1,853

93,9

1,273

64,5

8.

1,972

99,9

t90 (nap) Arrhenius egyenlettel extrapolálva: t90 4°C-on= 5560 nap t90 8°C-on= 2670 nap

30

Hasonló stabilitási adatokat figyelhetünk meg doxorubicin hidroklorid 5 mg/ml koncentrációjú oldata, valamint 4’-epi-doxorubicin, 4’-dezoxi-doxorubicin, 4’-dezoxi-4’-jód-doxorubicin, daunorubicin vagy 4-demetoxi-daunorubicin hidroklorid sók 2 mg/ 35 /ml-es és 5 mg/ml-es koncentrációjú oldatai esetében is.

6. példa

összetétel

80 fiola esetén

(1 fiola esetén)

40

Doxorubicin

hidroklorid

8,00 g

(100,0 mg)

N,N-dimetil-acetamid

0,121

(1,5 ml)

45

0,1 n sósav

pH= 3-ig

(pH= 3-ig)

Víz

0,401-ig

(5,0 ml-ig)

50

A 8,00 g doxorubicin hidrokloridot feloldjuk a nitrogéngáz átbuborékoltatásával légtelenített víz 90 %-ában. Keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben hozzáadjuk az N,N-dimetil-acetamidot. Ezután cseppenként hozzáadva a sósavat, beállítjuk a pH= 3 értéket. Végül légtelenített vízzel leállítjuk a 0,40 1-es végtérfogatot.

Az oldatot átszűrjük egy 0,22 ß-os mikropórusos membránon, nitrogén nyomás alatt. 5 ml-es menynyiségeket 5/7 ml-es I-színtelen típusú üvegfiolákba töltünk. A fiolákat ezután teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal és alumínium kupakokkal lezárjuk.

Mérjük a fiolákba töltött oldatok stabilitását. A fiolákat 55 °C, 45 °C és 35 °C hőmérsékleten (gyorsított stabilitás vizsgálat) és 4 °C hőmérsékleten tároljuk. 55 °C-on 3 hétig, 45 és 35 °C-on 4 hétig, 4 °C-on pedig 8 hétig.

A HPLC-vel kapott stabilitási adatok az alábbi

6. táblázatban láthatók:

9