196123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitumor hatású antraciklin-glikozidot tartalmazó injektálhato oldat előállítására
1 2 196.123 15. példa A doxorubicin.HCl-ot injekciós készítményekhez g való vízben feloldjuk 2 mg/ml koncentrációban és a pH-t 3,0 értékre állítjuk 0,5 n sósavval. Az oldatot egy 0,22 jrm-es mikropórusos membránon átszűrjük, nitrogén nyomás alatt. 5,0 ml-es alikvot mennyiségeket tárolunk: a) 55 °C-on 21 napig, 10 b) 45 °C-on és SS'X-on 28 napig, és c) 27 °C-on 90 napig. Az oldatokat 8 ml térfogatú üvegfiolákban tároljuk (I típusú üveg), teflonbevonatú klórbutilkaucsuk dugókkal lezárva, alumínium zárókupakokkal tö- -jg mítve. Előre meghatározott időnként meghatározzuk a minták doxorubicin-HCl tartalmát és a pH-ját. Az eredmények a 21. táblázatban láthatók. A megmaradt doxorubicin.HC1 koncentráció logaritmusát ábrázoltuk az idő függvényében. Lineáris összefüggést találtunk, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer 20 bomlását pszeudo-elsőrendű kinetika követi konstans pH-nál és hőmérsékletnél. A bomlási sebességre vonatkozó észlelt sebességi konstansokat (Kob.) ismét lineáris regressziós analízissel számítjuk, az előbb már ismertetett egyenlettel: In (Dx)t = In (Dx)0 - Kobs . t A bomlási folyamatra vonatkozó Arrhenius egyenletet a mérésnél figyelembe vett különböző hőmérsékleteken kapott K0jjS értékekből számoltuk ki (21. táblázat). Az Arrhenius egyenlettel kiszámítottuk a pszeudo-elsőrendű reakciókra vonatkozó sebességi konstansokat 4 °C-on, 8 °C-on, 15 °C-on és 27 °C-on, valamint kiszámítottuk a becsült tárolhatósági (t9p%) értékeket is ugyanezen hőmérsékletekre vonatkozóan. A 7. táblázatban a tbecslések azt mutatják, hogy 2 mg/ml koncentrációjú vizes oldatban pH= 3 értéknél megfelelő tárolhatóság érhető el, ha a terméket hűtőszekrényben, 2 8 C közötti hőmérsékleten tartjuk. 20. táblázat Steril vízben készült pH*3 értékű 2 mg/ml koncentrációjú doxorubicin-HCl oldat gyorsított stabilitási adatai különböző időkben és hőmérsékleteken mérve Tárolási hőmérséklet Vizsgálatok 0 4 27 °C Doxorubicin.HCl hatóanyagtart. mg/ml %-os stabilitás pH 1,992 100,0 3,00 25 °C Doxorubicin .HCl hatóanyagtart. mg/ml %-os stabilitás pH 1,992 100,0 3,00 1,965 99,6 2,96 45 °C Doxorubicin.HCl hatóanyagtart. mg/ml %-os stabilitás pH 1,992 100,0 3,00 1,919 96,3 2,97 55 °C Doxorubicin.HCl hatóanyagtart. mg/ml %-os stabilitás pH 1,992 100,0 3,00 1,760 88,4 2,94 Idő (óra) 8 14 21 28 60 90 1,993 100,1 3,95 1,988 99,8 2,94 1,962 98,5 2,95 1,941 97,4 2,94 1,90^ 95,8 2,96 1,850 92,9 2,93 1,952 1,889 1,876 1,808 98,0 94,8 94,2 90,8 2,98 2,93 2,92 2,92 1,851 1,677 1,565 1,393 92,9 84,2 78,6 69,9 2,95 2,85 2,92 2,90 1,493 1,036 0,730 74,9 52,0 36,6 2,90 2,80 2,82 21
