196078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tomorgátló (1,2-difenil-etilén-diamin)- platina (II) - komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 3- vagy 4-helyzetében van és ugyancsak előnyösen az R4, Rs és R6 helyettesítők közül itt is azok jönnek főleg szóba, melyekben a fenilgyíírűk azonos helyettesítőkkel szimmetrikusan vannak szubsztituálva. A fenti vegyületek esetében általában a racemátok mutatják a legerősebb hatást. Az alábbiakban szereplő adatokkal a találmány előnyös megjelenési formáira kívánunk utalni: Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok egyaránt lehetnek. Különösen az 1, 2 vagy 3 helyettesítő van egy szénatomon, ami előnyösen az a-szénatom lehet. A halogénatomok valamint az alkánszulfonil-oxi-csoportok — a fentieken túlmenően — az alkanoil-oxi-csoport /3-helyzetében is állhatnak, ami szintén előnyös. A csoport azonban előnyösen metánszulfonil-oxivagy etánszulfonil-oxi-csoport. A helyettesítő halogénatom különösen fluor-, klór- és/vagy brómatom lehet. A trihalogén-metil-csoport főleg a trifluor-metil-csoportot jelenti. Az R4, R5, és R6 helyettesítők előnyösen a fenilgyűrű 4- és/vagy 2-helyzetét foglalják el Amennyiben R4, R5 és R6 közül az egyik hidrogénatom, úgy a további két helyettesítő előnyösen ugyancsak a fenilgyűrű 2,4-helyzetében van. Ha az R3. R4 Rs, R6 cs R7 helyettesítők közül egy vagy több valamilyen alkilcsoportot képvisel, úgy az, alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport izopropilcsoport vagy butilcsoport lehet. A platinaatomot tartalmazó öttagú gyűrűben levő két nitrogénatom R7 helyettesítője azonos is lehet, de az is lehetséges hogy az egyik nitrogénatom R7 helyettesítője hidrogénatom és ugyanakkor a másik nitrogénatomon levő R7 helyettesítő valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Különösen kiemelkedő hatással rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 a már megadott jelentésű, míg R( és R3 azonosan vagy eltérően klóratomot, fluoratomot, brómatomot, jódatomot, trifluor-metil-csoportot, metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot. izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobutilcsoportot, vagy terc-butil-csoportot jelent, mimellett R! és R3 közül csak az egyik, vagy mind a kettő hidrogénatomot is jelenthet és az R4, R5 és R6 helyettesítőket hordozó másik fenilcsoport ugyanilyen módon van helyettesítve (vagyis az Rh R2 cs R3 helyettesítőket hordozó fenilcsoporthoz képest a másik fenilcsoport szimmetrikusan helyettesített). Ezen túlmenően komoly jelentőségük van azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek. ahol R2 jelentése az előbbiekben, míg Rj és R3 jelentése közvetlenül a fentiekben megadott a képletben jobboldalt levő fenilgyűrű azonban nem szimmetrikus az Ri,R2 és R3 szubsztituenseket hordozó fenilgyűrűhöz képest, de egyébként az R4, R5 és R6 helyettesítőkre nézve megadott kereten belül van. Az utóbb említettek előnyös jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy halogénatom, de R4, Rs és R6 közül legalább az egyik halogénatomot, vagy hidroxilcsoportot képvisel míg a további két helyettesítő hidrogénatom, vagy pedig az R4. Rs és R6 helyettesítők valamenynyien hidrogénatomot jelentenek. Az X helyettesítők egyértekű vagy több értékű savaknak ismert és szokásosan használt, fiziológiai szempontból elviselhető és egyúttal gyógyszerészetileg is alkalmas anionjait jelentik. így elsősorban az alábbi savak anionjai jönnek tekintetbe: hidrogén-bromid hidrogén-klorid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid kénsav (S04’,),. További alkalmas savak az alifás monohidroxi-, vagy dihidroxi-monokarbonsavak, melyek 2-6, különösen 2-3 szénatomot tartalmaznak ezek előnyösen a-ntonohidroxi-karbonsavak, mint például a tejsav, a glicerinsav vagy a glikolsav valamint a 3-8 szénatomot, különösen 3-6 szénatomot tartalmazó alifás monohidroxi-, vagy dihidroxi-dikarbonsavakat és -trikarbonsavakat, mint például az almasavat a borkősavat, a középső szénatomján hidroxilcsoporttal és adott esetben valamelyik 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített malonsavat, az izocitronrsavat és a citromsavat. Ugyancsak alkalmas sav a ftálsav, amely adott esetben különösen a gyűrű 4-helyzetében — karboxilcsoport helyettesítőt hordozhat, a glükonsav, a glükuronsav, továbbá a természetes a-aminosavak (így például a L-aszparaginsav), valamint az 1.1-ciklobután-karbonsav. Még további alkalmas savak az organofoszforsavak, így az aldóz- és kotóz-foszforsavak (így pl,a megfelelő mono- és difoszforsavak), példának okáért az aldóz-6-foszforsavak, mint például a D- vagy az L-glükóz-6-foszf or sav az a-D-glüko/.-l-foszforsav, a D-fruktóz-6- foszforsav, a D-galaktóz-6-foszforsav, a D-ribóz-5-fos/for$av a D-fruktóz-1,6-difoszforsav, továbbá a glkerínfoszforsavak (amelyekben a foszforsav maradéka a glicerin valamelyik végállású oxigénatomjához vagy a glicerin középső oxigénatomjához kapcsolóink). mint például az a-D, l-glicerin-foszforsav vagy a c-glicerinfos/forsav. Alkalmas savként megemlítjük még az N-foszfono-acetil-aszparaginsavat is. X anionokat szolgáltató savként még az aromás karbonsavak is szóba jönnek, ezek egy vagy több karboxilcsoportot és ezen kívül adott esetben még egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxiesoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak. Amennyiben az aromás gyűrűt (mint pl. benzolgyűrűt) több karboxilcsoport helyettesíti, úgy legalább két karboxilcsopoit esetén ezek előnyösen egymással szomszédos szénatomokon vannak. Amikor a benzolgyűrű példának okáért négy vagy öt karboxilcsoportot hordoz úgy olyan komplexek keletkezhetnek, melyek 1 mól benzolkarbonsav-anionra számítva 2 mól platinatartalmú komponenst tartalmaznak. Két szomszédos szénatomon levő két karboxilcsoport mindig 1 mól platinatartalmú komponens! tud semlegesíteni, így például a benzolpentakarbonsav esetében annak 1- és 2-helyzetű, illetve 4- és 5-helyzetű karboxilcsopo tja páronként 1-1 mól (tehát összesen 2 mól) platinatartalmú komponens telítésére képes, míg a 3-helyzetű szabad karboxilcsoport maradhat szabadon is vagy az valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható kationnal képezett só (ilyenek például az alkálifém-kationok különösen a nátriumkation) alakjában is lehet. Mindez általában véve minden olyan esetre nézve igaz, amikor az X anionok további savfunkcióval rendelkeznek és az utóbbiak nem használódnak fel a platinaatom telítésére. A fenti megállapítások a benzolhexakarbonsav esetére analóg módon úgy érvényesek, hogy 1 mól benzolhexakarbonsav .utóit esetben 3 mól platinatartalmú komponens telítésére képes. Az ilyen savakra példaképpen az alábbiakat soroljuk fel: benzolmonokarbonsav. benzoldikarbonsavak. 196 078 5 10 15 20 25 30 35 40 At 50 55 60 3
