196074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 1,8-naftiridionok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ben R1 hidrogénatom és R2 jódatom, olymódon, hogy egy (Vili) általános képletű vegyül etet ekvimoláris mennyiségű (vagy Ids feleslegben vett) jóddal reagáltatunk halogénezett szénhidrogén-oldószerben (például metilén-kloridban) alkalikus közegben. Az olyan (V) és (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben Rr hidrogénatom, R2 hidroxicsoport és R5 hidrogénatom, olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyidet hidrolízisével állíthatók elő, amelyekben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom. Egy R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén halogénatomot, előnyösen brómatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületct úgy hidrolizálunk, hogy vizet, nátrium-hidroxidol és esetleg metanolt tartalmazó reakcióelegyet forralunk, és a lehetséges melléktermékek mellett R1 helyeén hidrogénatomot és R2 helyén hldroxilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyiiletet, és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A vegyületeket ismert módon különítjük el. Az R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén Iiidroxicsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket, vagy Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V). vagy (VII) általános képletű vegy öletekké észterezhetjük. Ezekben R1 hidrogénatom, R2 -OR általános képletű csoport, amelyben R R6CO- általános képletű csoport, és K5 R6-CO- általános képletű csoport, amelyben R® 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Ezt az eljárást úgy végezzük, hogy ismert actlezési módszereket alkalmazunk, például a hidroxi-vegyilletet a megfelelő savanliidriddel vagy savkioriddal közömbös oldószerben, például benzolban reagál tatjuk. A kapott észter visszahidrolizálható. Egy R2 helyén hidrogénatomot és R2 helyén halogénatomot, előnyösen brómatomot tartalmazó (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet pirrolidinnal, piperidinnel, morfolinnal vagy piperazinnal, vagy egy említett amin reakcióképes származékával reagáltatunk, és a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén a fenti amincsoportot tartalmazó (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük. Az olyan (VI) általános képletű vegyületből, amelyben R1 hidrogénatom és R2 halogénatom, előnyösen jódatom, dehidrohalogénezéssel a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, amelyben R1 és R2 együtt kémiai kötést alkot. A reakciót szobahőmérsékleten, bázis, előnyösen szerves bázis, például piperidin jelenlétében végezhetjük. A reakció El vagy E2 reakciókörülmények között valósítható meg (Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley 8 Sons, 1985). Az. olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R1 hidrogénatom, R2 -OR általános képletű csoport, és R R®-CO- általános képletű csoport, Rs hidrogénatom vagy R®-CO- általános képletű csoport, R® 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan megfelelő (V) vagy. (VII) általános képletű vegyiüetté hidrolizálhatjuk, amelyben R1 hidrogénatom, R2 hidroxicsoport, és R* hidrogénatom. A hidrolízist kívánt esetben alkoholt (például metanolt) is tartalmazó vizes alkalikus közegben végezzük. Előnyösen nátrium-hidroxidban (előnyösen 0,5 n nátrium-hjdroxidban), az alkoholmentes vizes közeg forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk. A fenti eljárások után az egyes vegyületeket elkülönítjük és/vagy sóvá és/vagy szolváttá alakítjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a 4.492.702. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Egy ilyen eljárást mutat be az A. példa. A találmány szerint előállított (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek képviselői a következők: 3 ,5 -dihidro-2 -(hidroxi-me til)-5 -fenil-furo [3,2-c]-l 8 -naftiridin 4(2H)-on, 5-(3 -klór-fenil)-3,5-díhidro-2-(hidroxi-nie tilj-furo[3,2-c] 1,8-naftiridin-4(2H)-on, op.:243-245 C, 2-(acetil-oxi-rnetil)-3,5-dihidro-5-fenil-furo[3,2-c)-1,8-naftiridin4(2H)-on, 2-(acetil-oxi-metil)-3,5-dihidro-5-(3-metoxi-fenil )-füro[3,2-c]-l ,8-naftiridin-4(2H)-on, 3.5 -dihidro-2-(jód-me til)-5 -fenil-furo[3,2-c]-l $-naftiridin -4(2H)-on, 3.5- dihidro-2-(jód-metil)-5-(3-me toxi-fenil)-furo[3,-2-c]-l ,8 -naftiridin 4(2H)-on, op. : 238-240 °C, 3.5- dihidro-5-fenil-2-(l-pirrolidinil-metil)-furo[3,2- -c]-l,8-naftiridin4(2H)-on, op.: 178—179 °C (henűhidrát), 3.5 -dihidro-5 -fenil-2-(l -piperidinil-metil)-furo[3,2- ■cj-l ,8-naftiridin4(2H)-on, op.: 278-279 C (HC1), 2-(bróm-meti!)-3,9-dihidro-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8- -n aftiri din 4 (2 H)-o n, 3 ,9-dihidro-9-feniI-2-(l -pl rr öli din il -me til )-furo[ 2,3 - -b]-l ,8-naftiridin4(2H)-on, 2- (bróm-metil)-3,94ihidro-9-(3-me toxi-fenil )-furo[2,3-bj-l ,8-naftiridin4(2H)-on, 3.9- dibidro-2-(jód-metíl)-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8- -naftiridin4(2H)-on, 3.9- dihidro-2-metilén-9-fenil-furo[2,3-b]-l ,8 -naftiridin 4(2 H)-on, 3- hi droxi-6-fenil-2,3,4,6-te trahidro-5 H-pirano[3 ,2- -c]-l ,8naftíridin-5-on, 3 -ace til oxi-6-fenil -2 ß ,4,6-tetrahidro-5H-pirano[3 2-c]-l ,8-naftiridin-5-on, 2 -(hidroxi-me til)-3,5 -dihidro-5 -(3-me toxi-fenil)-furo[3,2-c]-l ,8 -naftiridin 4(2 H)-on, 2-(bróm-metil)-3,9-dihidro-9-(3-klór-fenil)-furo[2,- 3 -b ]-1,8-naftiridin4(2H)-on, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai. A találmány szerinti vegyületeket allergiás megbetegedések kezelésére, előnyösen allergiás krónikus elzáródásos tüdőbetegségek kezelésére használhatjuk. A krónikus elzáródásos tüdőbetegségen olyan betegséget értünk, amelyben a levegő tüdőn való áthaladása gátolt vagy csökkent, mint például az asztma, bronchitis és hasonlók esetében. A találmány szerinti allergiaellenes eljárást olyan vizsgálatokká igazoltuk, amelyek a vegyületek anaphylaxiás hörgőgörcs-gátló hatását mérik éizékenyített patkányokon, amelyekben antigénnel hörgőszűkületet idéztünk elő. Például azt találtuk, hogy a 3,5-dihidro-2-(hidroxi-me tij)-5-fenil-furo[3,2-c]-l ,8-naftiridin4(2H)-on az ilyen vizsgálatokban 2 mg/kg dózisban orálisan adagolva gátolja az anafilaxiás hörgőgörcs kialakulását. Az említett vegyidet érzékenyltett tengerimalac-szövetben gátolta az allergén indukált hisztamin-felszabadulást is, A vegyületek hatékony nem-adrenerg, nem antikolinerg anafilaxiás sze196.0^4 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 3
