196073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
,1 2 30/a) példa . A dsz-diasztereomerek keverékének hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 136- -139 °C-on olvad. 30/b) példa A transz-diasztereomerek keverékének hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 165-168 °G-on olvad. 31. példa 1 '-Metíl-2 -me til-«píro[ 1,3-dioxolán-4,4 -piperidin] előállítása 30 g Htium-[tetrahidrido-aluminát] 1 liter absz. tetrahiqroíuránnal készült elegyéhez nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt 26 ml kénsav•monohidrátot csepegtetünk, s utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 18 g, 1. példa szerint előállított l’-(etoxi-karbonil)-2-metil«piro[l ,3-dioxolán-4,4’-piperidin] 200 ml absz. tetrahidroruránnal készült elegyét csepegtetjük hozzá. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 1 liter éterrel hígítjuk, 50 ml telített nátrium-szulfát-oldattal elegyítjük, és utána 30 percig keverjük. A fehér szuszpenziót HyÖo-rétegen szüljük, a szűrőkalácsot kétszermossuk 500 ml éterrel, majd az egyesített szűdetet bepároljuk. így• 10^2 g hozammal színtelen, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegy illetet, amelynek hidrogén-fumarátja aceton és éter elegyéből átkristályosítva 161-164 °C-on olvad. A 31. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a 9., 11-21., 23., 24., 26., 27., 29. és 30, számú példák vegyületeit. 32. példa 1 ’-(Ciklopropil-metil)-2-metü-spirot 1,3- -dioxolán-4,4’-piperidin] előállítása 5 g 4. példa szerint előállított 2-metil-spiro[I,3-dioxolán4,4’-piperidin], 5,1 g (ciklopropil-metil)-klorid, 7,2 g kálium-karbonát, 4,5 g káhum-jodid és 100 ml absz. dimetil-formamid szuszpenziója t 2 órán át keverés közben 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd teljesen szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk diklór-metánnal, a szerves kivonatokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott narancsszínű, olajszerü terméket 20-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva olalszerfl, sárgás termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrogén-maleátja aceton és éter elegyéből való átkristályosítás után 147-150 °C-on olvad. A 28. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a 3., 5., 6., 9., 11-21., 23., 24., 26., 27., 29. és 30. példák vegyületeit. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az 0) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból alkalmas savaddídós sóik vagy kvatemer ammóniumsóik előállítására — ahol az (I) képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l-2 szénatomos alkilj-csoport, benzilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonú-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkirúlcsoport vagy fenilcsoport, vagy Rj és R3 együttesen egy -(CH2)p- általános képletű láncot is alkothatnak, amelyben p értéke 2, 3,4 vagy 5, Xi és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kénatonv, és m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3 vagy 4 -, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletű vegyületet — ahol , Xt7x2, m és n jelentése ugyanaz, mint az 0) képletben — egy 011) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az 0) képletben — ciklizálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, vagy ogy abból, az alkoxi-karbonil-csoport metücsoporttá való redukciója útján előállított, vagy egy Rí csoportnak alkilezés útján való bevezetésével előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen savsddíciós vagy kvatemer ammóniumsója alakjában elkülönítünk. (Elsőbbsége: 1986.01.15.) 2. Az í. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol mind Xi, mind X2 oxigénatomot jelent, Rt, m és n pedig az 1. igénypontban megadott - egy olyan (III) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot. (Elsőbbsége: 1985.01.16.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Xi kénatomot és X2 oxigénatomot jelent, R(, m és n pedig az 1. igénypontban megadott - egy olyan 011) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. Igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot, (Elsőbbsége: 1985.02.08.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletű vegyületet - ahol mind X2, mind X2 kénatomot jelent, R,, m és n pedig az 1. igénypontban megadott — egy olyan (III) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot. (Elsőbbsége: 1985.02.08.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Xi oxigénatomot és X2 kénatomot jelent, Rj, m és n pedig az 1. igénypontban megadott - egy olyan (III) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, Jd-196 073 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 .7
