196073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 21/a) példa A cisz-dlasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 78-81 °C-on olvad. 21 /b) példa A transz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 94-97 °C-on olvad. 22. példa 1 ’-{Etoxi-karbonil)-2-rnetil-spiro[3-oxa-l - -tiolán4,4’-piperidin] előállítása a) lépés: l-(Etoxi-karbonil)4-hidroxi4-(merkapto-nietil)-piperidin előállítása 10 g, 1. példa a) lépése szerint előállított l’-(etoxi-karbo nil )-s pi ro [o xi rá n -2,4 ’-pi pe ri din ]-t ni tro génat -moszférában 40 ml 0 °C-ra hűtött tioecetsavhoz csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 n szódaoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 400 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A tiszta, sárga színű, olajszerű maradékot (súlya 15,3 g) további tisztítás nélkül 100 ml metanolban felveszszük, és 10 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd a szuszpenziót Hyflo-rétegen szűrjük, és a szűrletet 200 ml telített konyhasóoldat és víz 1:1 arányú elegye és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így 12,4 g hozammal sárga, gyantaszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amelyet tisztítás nélkül használunk fel az alább következő ciklizálási reakcióhoz. b) lépés: 1 ’-(Etoxi-karboníl)-2-me tíl-spiro[3-oxa-l -tiolán-4,4’-piperidin ] előállítása Az a) lépésben kapott gyantaszerű terméket 100 ml toluolban felvéve —10 C-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, majd további 2 órán át keverjük, és utána az alábbiak szerint feldolgozzuk. A vörösbarna színű szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlűgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 300 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott vörösbama, olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 4 g hozammal sárgás, olajszerű formában kapjuk a b) lépés, azaz a 22. példa cím szerinti termékét, amelynek forráspontja 137-143 °C/13,3 Pa. 23. példa 1 -’-Metil-2-metil-spiro[3-oxa-l -tiolán-4,4’-piperidin] előállítása E vegyületet a 22. jpéldában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 138-140 °C-on olvad. 24. példa cisz- és transz-1 ’-Metil-2-metil-spiro[3- -oxa-1 -tiolán 4 ,3 ’-pirrolidin ] előállítása Az izomerek keverékét a 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és kromatográfiás úton bontjuk fel a racém cisz-diasztereomer és a racém tiansz-diasztereomer keverékre: 24/a) példa A cisz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 106-109 °C-on olvad. 24/b) példa A transz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 60-65 °C-on bomlás közben olvad. 25. példa 1 ’-(Etoxi-karboriil)-2-metil-spiro[ 1,3-ditiolán-4,4’-piperidin] előállítása a) lépés : 1 ’-(Etoxi-karbonil)-spiro[tiirán-2,4 ’-piperidin ] előáll ítása 7,6 g tiokarbamid és 38,2 ml 15%*os kénsav szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten, 15 perc alatt 18,5 g Î. példa a) lépése szerint előállított 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4-piperidin]-t csepegtetünk, utána az elegyet 2 órán át keverjük, és az így kapott homogén, narancsszínű oldatot az alábbiak szerint feldolgozzuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a narancsszínű oldatot 100 ml 2 n szódaoldattal elegyítjük, négyszer extraháljuk 400 ml éterrel, az egyesített éteres fázist 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A tiszta, halványsárga maradékot vákuumban desztillálva 15,6 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 91-93 °C/4 Pa. b) lépés: I-(Etoxi-karbonil)4-merkapto4-(merkapto-metíl> -piperidin előállítása 42 ml tioecetsav és 6 g 4-(dimetil-amino)-piridin 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatínoszférában 10 g 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[tiirán-2,4’-piperidin ]-t csepegtetünk, majd az oldatot 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, utána 2 n szódaoldattal lúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 400 ml diklórrmetánnal. A 196.073 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
