196073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás splrodloxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok, azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és kvatemer ammóniumsói, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Evegyűletek figyelemre méltó farmakodinámiás sajátságokat mutatnak, és többféle terápiás célra alkalmazhatók. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatok - ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos dkloalkil)-(l—2 szénatomos alkil)-csoport, benzilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alldlcsoport, triklór-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy fenilcsoport.vagy R2 és R3 együttesen egy -(CH2)p-általános képlett! láncot is alkothatnak, amelyben p értéke 2,3,4 vagy 5, Xi és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kén atom, és m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel,hogy m és n összege 3 vagy 4. A találmány az (I) általános képletű vegyületeknek mind a szabad bázisformáira, mind gyógyászati szempontból alkalmas savaddídós és. kvaterner ammoniumsóira is vonatkozik. Amennyiben m és n értéke különböző, akkor az (I) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű szénatomja aszimmetrikus, ez a szubsztituensek - például a 2-es helyzetű szubsztituensek - következtében is fennállhat. A találmány szerinti vegyületek tehát lehetnek racemátok vagy optikailag aktív enantiomerek. A találmány mind a racemátokra, mind az enantiomerekre vonatkozik. A savaddídós sók lehetnek például hidrokloridok, hidrogén-fumarátok és hi drogén-male át ok. Az ammóniumsók például jód-metilátok lehetnek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek alkil- vagy alkoxicsoportokat tartalmaznak, akkor ezek előnyösen egy- vagy kétszénatomosak, különösen előnyös alkilcsoport a metilcsoport, és különösen előnyös alkoxicsoport a metoxicsoport. Ha m értéke 2, illetve 3,akkor n értéke előnyösen 2,illetve 1. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, X^ , X2, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — dklizálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, vagy egy abból az alkoxi-karbonil-csoport metilcsoporttá való redukdója útján előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy egy Rí csoportnak alkilezés útján való bevezetésével előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen savaddídós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítünk. E reakdó lényegében vízmolekula kilépéséből áll, és ismert módon játszatható le, például úgy, hogy katalizátorként egy enyhe Lewis-savat — például bór-trifluorid-éterátot - alkalmazunk. Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R| 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ismert módon — például lítium-[tetrahidrido-aluminát] vagy alumfnium-hidrid segítségével - redukálhatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, jelentése metilcsoport. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí hidrogénatomot jelent, a szekunder aminok alkilezésének ismert módszereivel alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rj jelentése a hidrogénatomtól eltérő. A fentiek szerint kapott reakdóelegyek feldolgozását és az így előállított 0) általános képletű vegyületek tisztítását szintén ismert módszerek segítségével végezhetjük. Az így kapott racemátokat optikailag aktív komponensekre bonthatjuk ismert módszerek segítségével, például úgy, hogy a bázisalakú racemátból optikailag aktív savval savaddíciós sót képezünk, és az így kapott diasztereomer savaddíciós sók keverékét frakcionált kristályosításnak vetjük alá. A szabad bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyületekből a savaddídós és kvaterner ammóniumsók ismert módon állíthatók elő. Megfordítva, a savaddíciós sókból a bázisokat ismert módon szabadíthatjuk fel. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások segítségével, illetve ismert eljárásokhoz hasonló módszerekkel állíthatók elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket például, amelyekben mind Xj, mind X2 oxigénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Ri, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — ismert módon hidrolizálunk. A (TV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R(, m és n jeleetése ugyanaz, mint az (I) képletben — dimetil-szulfoxóníum-metiliddel reagálta tunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket,.imelyekben mind Xi, mind X2 oxigénatomot jelent, olyan módon is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelyben Rj, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - például katalizátorként enyhe hatású Lewis-sav alkalmazásával egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk. Ezt szemlélteti a 2. példa. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek állatkísérletek során értékes farmakodinámiás hatásokat mutatnak, s így gyógyszerekként alkalmazhatók. így például, ha a találmány szerinti vegyületeket 1 -300 mg/testsúly-kg (a következőkben: mg/kg) mennyiségben orálisan egereknek adagoljuk, akkor az egerek ébrenlétének időtartama meghosszabodik, és külső ingerekkel szemben az érzékenységük fokozódik. A találmány szerinti vegyületek krónikusan implantált patkányoknak (azaz olyan patkányoknak, amelyek agyvelejébe hosszabb időtartamon át elektródokat helyeztünk) 1—100 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva az állatok „RÉM -alvási periódusát (az úgynevezett „gyors szemmozgással” járó alvási periódusát) az alvási-ébrenléti-ciklusban meghosszabbítják. 196.073 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
