196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 *), 2,66-2,78 (1H, m), 2,99 (2H, d, J» 9,1 Hz), 3,22 (1H, kettős d, J* 24 és 54 Hz), 3,37-3,62 (lH,m), 3,79—4,10 (4H,m), 4,43-4,63 (1H, m). IR-spektrum (KBr) TmayCrn'1: 3250, 1765,1670, 1615,1585. 6. példa a) (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil]-2- (2S,4S>2- -(N,N-dimeti]-karbamoil)-l -[ N -(4 -ni tro -ben zil - -oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin44l-tio -2- -karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benzilészter Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil)-2-oxo-karbapenam-3-kaibonsav4-nitro-benzilészter 20 ml acetonitrillel készült oldatát, 313 ml diizopropil-etil-amint és 799 mg (2S,4S)-1 -[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-2-(N,N-dimetil-karbamQÍl)4- -merkapto-pirrolidin 3 nü acetonltrillel készült oldatát használjuk, továbbá a reakcióterméket szüikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. így 967 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CD3COCD3) 8 ppm: 128 (3h, d, H= 6,0 Hz), 14-2,5 (2H, m), 2,04 és 2,26 (együtt 3H, mindegyik s), 2,5—44 (9H, m), 2,85 (3H, s), 3,04 (3H, s), 497 (1H, t, J=8,0 Hz), 5,15 (2H, s), 5,28 és 5,47 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,72, 7,68 és 8,17 (8H, 2AB-kvartett, J= 9,0 Hz). IR-spektrum (KBr) 7maxcm_1: 3400, 1775,1655. b) (5R,6S>6-[l(R)-Ifldroxi-etil]-2-[(2S,4S>2- -(N,N-dimetil-karbamoÜ)-1 -acetimidoU-pírrolidin-441-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (12. Vegyület) Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de a példa a) részében ismertetett módon előállított köztitermékből 800 mg 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 40 ml vizet és 1,6 g 10 tömeg%szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, továbbá a vizes fázis térfogatát közel 60 ml-re állítjuk be. így 184 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, D20) 6 ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,7—2,1 (1H, m), 1,93 és 2,18 (együtt 3H, mindegyik s), 2,7-3,1 (1H, m), 2,77, 2,79 (együtt 3H, mindegyik s), 2,89, 2,93 (együtt 3H, mindegyik s), 3,01 (2H, dublett-szerű, J= 9,5 Hz), 322 (1H, kettős d,J=2,5 és 5,9 Hz), 3,32-3,53 (1H, m), 3,72-4,16 (4H,m), 4,78-5,07 (lH,m). IR-spektrum (KBr) 'yTr._vcm'1: 3400, 1765,1640, 1585. 7. példa a) (3S,4R)4- [(2S,4S>2-Karbamoil-l-|;N-(4- -nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin- 4il-tio]-karbonil-metil -3-[ l(R)-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etilJ-l -[1 -(4-nitro-benzü-oxi-karbonil)-1 -triizopropoxi -foszforanilidén -me til ] -2 -azé ti din on 10 ml toluolban feloldunk 454 mg (04 millimól) (3S,4R)4- [(2S,4S)-2-karbamoil-l -[N-(4-nitro-benzil-oxi -karbonil)-ace ti mid oil ] -pirrolidin 4 -ti -tio ]-karbonil - -metil -3-[ 1 (R)-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]--l-(4-nitro-benzil-oxi-oxalil>2-azetidinont és 520 mg (24 millimól) triizopropll-foszfitot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-áramban 90 °C-on 2 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig Lobar-oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 30:10:1 térfogatarányú elegvét használva. így olajos anyagként 330 mg (60%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. • b) (5R,6S)-2- (2S,4S)-2-Karbamoil-l-{N-(4-nitro-benzil -oxi-karbonil)-acetimidoil ]-pirrolidin 4 41--tio -6-[l(R)-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil j-2 -karbapenem-3 -karbonsav4-nitro-benzilészter 300 mg, az a) rész szerint előállított azetidinon-származék és 10 mg hidroldnon 30 ml toluollal készült oldatát nitrogéngáz-áramban 100 °C-on 24 órán át melegítjük, majd a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot folyadékkromatografálásnak vetjük alá Lobar A-oszlopon, eluálószerként kloroform, etil-acetát és metanol 1030:1 térfogatarányú elegyét használva. így 120 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. c) (5R,6S)-2-[(2S,4S)-2-Karbamoil-l-acetirrüdoil-pirrolidin-4-il-tio]-6-[ 1 (R)-hidroxi-etíl]-2-■karbapenem-3-karbonsav (2.vegyület) 500 mg, a b) rész szerint előállított karbapenem-származékot feloldunk 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml 0,1 mólos foszfát-pufferoldat (pH: 7,1) elegyében, majd a kapott ddathdz 1,4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakdóelegyet ezután hidrogéngáz-atmoszférában normál nyomáson 70 percen át keverjük, majd a katalizátort Írisz ütjük és a szűrlethez az előbb említett pufferoldatból 15 ml-t adunk. Az így kapott elegyet ezután etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk ezután pedig eredeti térfogatának felére szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 20 ml Diaion CHP-20P gyantából álló oszlopon kromatografáljuk. A vízzel eluált frakciókat összegyűjtjük, majd lionlizáljuk. így 120 mg mennyiségben fehér por alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. A termék NMR- és IR-spektruma jó egyezést mutat az 1. példa b) része szerinti termékével. 8. példa a) (5R,6S)-6-[l(R)-(Trimetil-szilil-oxi)-etil]-2- - (2S,4S)-2-karbamoU-l -[N-(4-nitro-benziÍ-oxi- 4carb onil)-ace timidoil ]-pirrolidin 4-il -tio -2- -karbapenem-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 80 ml xilolban feloldunk 454 mg (0,5 millimól) (3S,4R)-3-[l(R)-(trimetil-szilil-oxi)-etÜ]4- [(2S,4S)-2- -karbamoil-l-[N-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil)-pirrolidin4-il-tio]-karbonil-metil -1 -(4-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinont, 10 mg hidrokinont és 1 ml trietil-foszfitot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-áramban 110 "C-on 24 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesz-196.071 5 10 15 20 25 30 35 40 45 r 50 55 60 10
