196071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 2. példa a) (5R,6S)-6-[l(R)-Hidroxi-etil]-2- (2S,4S)-2- -(metoxi-karbonü)-l-[N-(4-nitro-benzil-oxl-karbonil)-acctimidoil]-pirrolidin441-tio -2--karbapenem-34carbonsav4-riitro-benzilészter Az l. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 522 mg (5R,6S))-ó-[ 1 -(R)-hidroxi-e til ]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 30 ml acetorütrillel készült oldatát, 0,313 ml diizopropil•e til-a mint, 0,367 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,365 ml diizopropil-amint és 800 mg (2S,4S)-l-[N-(4-nitro-benzil -oxi -karbonil )-ace timid oil ]-2 -(me to xi -karbonil )-4-merkapto-pirrolidin 20 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk, továbbá a reakcióelegyet szilikagélből álló oszlopon vetjük alá kromatografálásnak. Így 780 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (60 MHz, CD3 COCD3+(CD3)j SQ) 5 ppm: 1,26 (3H, J= 6,0 Hz), 1,7-2,4 (1H), 2,18 és 2,28 (együtt 3H, mindegyik s), 2,6^1,8 (11H, m), 3,66 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,30, 5,50 (2H, AB-kvar*tett, J= f4 Hz), 7,65, 7,77, 8,22 (8H, 2AB-kvartett, J= 9,0 Hz). IR-spektrum (KBr) 7maxcrn ' • 3430, 1775,1745, 1690. b) (5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hidroxi-etil)-2-[(2S,4S)-2--(metoxi-karbonü)-l-acetimidoil-pirrolidin4-il-tio]--2-karbapenem-3-karbonsav (16. vegyület) Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 500 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. így 117 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (270 MHz, D20) ő ppm: 1,08 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,05-2,76 (2H, m), 2,11 és 2,17 (együtt 3H, mindegyik s), 2,98 (2H, d, J= 9,1 Hz), 3,23 (1H, kettős d,J=2,5 és 5,8 Hz), 3,28-4,18 (5H, m), 3,62 és 3,64 (együtt 3H, mindegyik s), 5,62- —5,83 (1H, m). IR-spektrum (KBr) 7maxcm * " 3370, 1770,1740. 3. példa a) (5R,6S)-6-[l(R)-BBdroxi-etil]-l-[(4S>2--(metoxi-karbonil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)- -pirrolidin4-il-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav-4-nitro-benzüészter Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 212 mg (5R,6S)-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbopenam-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 3 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,127 ml diizopropil-etil-amint, 0,149 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,127 ml diizopropil-amint és 230 mg (4S)-1 -(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-(metoxi-karbonil)4-mcrkapto-pirrolidin 2 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 265 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (60 MHz, DCON(CD3)2) ő ppm: 1,30 (3H, d, J= 6Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,1-4,65 (8H, m), 3,39 (2H, d, J= 9,0 Hz), 5,25 (2H, s), 5 38 és 5,47 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,72 és 8,16 (8H, 2AB, J= 9,0 Hz). IR^pektrum (KBr) Tn^cm'1: 3400, 1778,1750, b) (5 R ,6S)-6-[ l(R)-Hldroxi-€til]-2-[(4 S)-2- -(me toxi-karbonil )-pirrolidin 4 41-tío]-2- -karbapenem-3 -ka rbonsa v Az 1. példa b) részében ismertetett módon járunk el, de az a) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 257 mg 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 25 ml vizet és 200 mg 10 törneg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk. Így 36 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. NMR-spektrum (90 MHz, D20) 6 ppm: 1,13 (3H, d, J= 6,6 Hz), 1,8-2,2 (1H, m), 2,5 -3,8 (1H, m), 3,03 (3H, d, J= 9,0 Hz), 3,1 -5,0 (7H, m). IR-spektrum (KBr) YmayCrn'1: 3400, 1750, 1592. UV-spektmm (H20) X^axnm (2): 297 (8519). c) (5R,6S>6-[1 (R)-Hidroxi-etil]-2-[(2S,4S>2- -(metoxi-karbonil )-l-acetimidoil-pirroli din 4^-tio]-2-karbapenem-3-karbonsav (16. vegyület) A b) részben ismertetett módon előállított köztitermékből 100 mg 20 ml, 7,1 pH-jú foszfát-pufferrel készült oldatának pH-ját 8,5-re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal jeges hűtés közben. Ezt követően az így kapott oldalhoz 170mgetil-acetimidát-hidroklorídot adunk, majd a pH értékét ismét beállítjuk 8,5-re 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 10 percen át keverjük, majd a pH értékét 7,0-re állítjuk 1 n sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet Diaion CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, majd 5 térfogat% acetont tartalmazó vízzel eluáljuk. A célterméket tartalmazó frakciók liofilizálásával 30 mg terméket kapunk. A termék NMR-spektruma és IR-spektruma jó egyezésben van a 2. példa b) része szerinti termékével. 4. példa a) (5R,6S)-6-[(R)-Hidroxi-etíl]-2-[(4S)-2--(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)--pirroli din 4 41 -tio ]-2 -karbapene m-3 -karbonsa v-4-nitro-benzÜészter Az 1. példa a) részében ismertetett módon járunk el, de 171 mg (5R,6S)-6-[l (R)-hidroxi-etil]-2-oxo-karbapenam-3-karbonsav4-nitro-benzilészter 3 ml acetonitrillel készült oldatát, 0,102 ml diizopropil-etil-amint, 0,120 ml difenil-foszforil-kloridot, 0,102 ml düzopropil-amint és 320 mg (4S)-l-(4-r.itro-benzU-oxi-karbonil)-2-hidroxi-metil4-merkapto-pirrolidin 3 ml acetonitrillel készült oldatát használjuk. így 282 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13*DC0N(CD3)2) 5 ppm: 1,36 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,8-4,4 (15H, m), 5,18 (2H, s), 5,21 és 5,42 (2H, AB-kvartett, J= 14,0 Hz), 7,53,7,60 és 8,12 (8H, 2AB, J= 9,0 Hz). IR-spektrum (KBr) ^„„cm'1 : 3500, 3400,1772, 1695. max 196.071 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
