196070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-amino- 1,8-naftiridin új, szubsztituált amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 fejlődés figyelhető, meg. Az elegyet két órán át kevertetjük 20 X körüli hőmérsékleten, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik. Ezután az elegyhez hozzáadunk 11.6 g 2-amino-7-[2-(dimetil-amino>etoxi]-l,8-naftiridlnt, és az elegyet 25 órán keresztül refluxoltatjuk. Az elegyet ezután 1200 cm3 desztillált vízbe öntjük és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd a vé^én csökkentett nyomáson — 0,07 kPa-on — 30 C hőmérsékleten szárítjuk. 5 ß g szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 cm3 forrásban lévő etanolban feloldunk. 4 °C-on végzett 15 órás hűtés után a kikristályosodott anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer 10 cm3 etanollal mossuk és 20 °C hőmérsékleten 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 4,5 g N-[7-|2-(dimetil-amino)-etoxi/-l ,8 -n a f tiri d in -2 -il j-4 -me to xi -be n za mi - dot kapunk, amelynek az olvadáspontja 77 —80 °C. A 2-amino-7-[2-(dimetiI-amíno)-etoxi]-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani : Két és fél órán keresztül 120 °C hőmérsékleten tartunk egy olyan elegyet, amely 89,7 g 2-amino-7- -klór-1,8-naftiridinből, 178 g 2-(dimetil-amino)-etanolból és 65,8 g pasztillázott, 85 t%-os kálium-hidroxidból áll. Az elegyet 1500 cm3 desztillált vízbe öntjük és a kicsapódott anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet háromszor 300 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat kétszer 200 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 60 °C-on, 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így előállított terméket felszuszpendáljuk 150 cm3 izopropil-oxidban. A szuszpenziót egy órán keresztül kevertetjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrj ük, majd 25 cm3 izopropil-oxiddal mossuk és 20 °C-on 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 45,8 g 2-amino-7-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-1,8-naftiridint kapunk, amelynek az olvadáspontja 105 °C. 2. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 10 g 4-metoxi-benzoesavból, 10.7 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 10,9 g 2-amino-7-{3-(dimetil-amino)-propoxi]-l ,8-naftiridinből indulunk ki, és ezeknek az anyagoknak az elegyét 6 óra hosszat tartjuk a reflux-hőmérsékleten. A reakcióelegyet 300 cm3 vízbe öntjük és háromszor 10Ö cnv3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 21,4 g olajszerű maradékot kapunk, amelyet keverés közben 100 cm3 izopropil-oxiddal kezelünk. Az így kapott, 13,9 g mennyiségű, körülbelül 80 °C-on olvadó kristályos szilárd anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk egy 34 mm átmérőjű kolonnában, amely 140 g mennyiségű, 0,06-0,20 mm szemcseméretű szilícium-dioxiddal van töltve. Eluálószerként meti- Iénklorid és metanol 955 térfogatarányű elegyét használjuk és 50 cm3 frakciót gyűjtünk össze. A 41 -99. frakciókat 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 10,1 g mennyiségű sűrű olajat kapunk, amelyet összekeverünk 110 cm3 izopropil-oxiddal. Az előállított szilárd anyagot, amelynek a mennyisége 4,3 g és az olvadáspontja mintegy 80 °C — „flash”-kromatográfiás módszerrel ismételten tisztítjuk, 30 kPa-os nyomáson, egy 40 mm átmérőjű, 130 g 0,04-0,06 mm-es szemcseméretű szilícium-dioxiddal töltött kolonnán. Az eluálást metilén-klorid és metanol 97 3 térfogatarányú elegyével végezzük, az összegyűjtött frakciók térfogata 25 cm3. A 10-50. frakciókat 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 40 °C-on és 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson végzett szárítást követően 1 g N-[7-/3-(dimetil-amino)-propoxi/-l ,8-naftiridin-2-iI]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 130 °C. A 2-amino-7-[3-(dimetil-amino>propoxi]-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani : 236 cm3 3-(dimetiI-amino)-l-propanolban szuszpendálunk 89,75 g 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridint, majd az így kapott szuszpenziót mintegy 30 C- ra előmelegítjük. A szuszpenzióba ezt követően fokozatosan beadagolunk 65,8 g pasztillázott, 85 t%-os kálium-hidroxidot. A reakció exoterm, a hőmérséklet az adagolás végére 80 °C-ig emelkedik. Az elegyet ezután még 30 percen keresztül 90 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete 60 °C-ra csökkenjen. A reakcióelegyet ezután 500 cm3 metilén-klorid jelenlétében 1500 cm3 vízbe önrjük. A dekantált szerves extraktumot kétszer 200 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott olajszerű anyagot 300 cm3 hexánból keverés közben kikristályosítjuk. A szilárd kristályokat ezt követően szűréssel elválasztjuk, hexánnal mossuk, majd 20 °C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon 109 g 2-amino-7-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-l ,8-naftiridint kapunk, amely 88 °C-on olvad. 3. példa Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 7,1 g 4-metoxi-benzoesavból, 7,6 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 7,8 g 2-amino-7-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-l ,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet 500 cm3 desztillált vízbe öntjük és négyszer 100 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on és 4 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az elkülönített terméket feloldjuk 50 cm3 etanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 9,1 cm3 4 normálos éteres sósavoldatot. A keletkezett csapadékot elválasztjuk szűréssel, 10 cm3 etanollal mossuk, majd 40 °C hőmérsékleten, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott terméket feloldjuk 550 cm3 forrásban lévő etanolban. Az oldatot 3 órán keresztül hűtjük 4 °C hőmérsékleten, majd a szilárd, kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk, mossuk 10 cm3 etanollal, majd 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 4,65 g N- 7- -[3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-l ,8-naftiridil-2 -il -4-metoxi-benzamid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 260 °C. A 2-amino-7-{3-(dimetil-amino)-2-metil-propoxi]-l ,8-naftiridint a következő módon lehet előállítani: 196.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
