196069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(dihidropiridil-karbamoil-oxi-metil)-ergolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 8-(dihidropirídil-karbamoil-oxi-metil)-ergolinok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) átalános képlettel - a képletben Ri jélentése metilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, R3 jelentése metoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport —jellemezhetők. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, Rs jelentése előnyösen metilcsoport. A 10-metoxi-l ,6 -d i me ti! -8/3 -(1 -me til -1,4-dihidro-3- -piridil-karbonil-oxi-metil)-ergolin az előnyös vegyület. Az (I) általános képletű yegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rl5 R2, R3, R4 és Rs jelentése a korábban megadott, míg X” halogenidiont jelent — redukálunk. A (II) általános képletű kvatemer ergolinsók például a 3.879.554. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert ergolin-észterek kvatemerizálásával állíthatók elő, e célra aUdl4ialogenideket használva. A (II) általános képletű vegyületek redukálásához például komplex fém-hidrideket, így például nátrium-bór-hidridet, továbbá nátrium-ditionitot és nátrium-hidro.xi-metil-szulfoxilátot használhatunk. A reagáltatást előnyösen egy aprotikus oldószerben vagy enyhén bázikus vizes oldatban 5 °C és 25’ °C közötti hőmérsékleten 1—12 órás, előnyösen 3 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított ergolinek értékes gyógyászati hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre és így felhasználhatók agyi keringési anyagcsere folyamatok zavarainak kezelésére. így például ezek a vegyületek növelik a lokális agyi glükózhasznosítást a szenzomotoros agykéregben (Hippocampus, Nucleus corpus genticul), miként ez kitűnik 14C-izotóppal jelzett 2-dezoxi-gJükózzal végzett autoradiográfiás vizsgálatban patkányagyon, a kísérleti vegyületeket intraperitoneálisan 0,3—30 mg/testsülykilogramm dózisban adagolva. Vonatkozó kísérleti módszert ismertet például Solokoff L. a Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1, 7—36 (1981) szakirodalmi helyen, Savaid H.E. és munkatársai a Brain Research, 233, 347 (1982)Szakirodalmi helyen és McCulloch J. és munkatársai a Journal Blood Flow and Metabolism, 1. 133—136 (1981) szakirodalmi helyen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók tehát agyi működési elégtelenség és öregkori elmebaj kezelésére, különösen korai stádiumokban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa számos tényezőtől, többek között a konkrét esetben használt vegyülettől, a beadás módjától és a biztosítani kívánt hatástól függ. Általában kielégítő eredményeket kapunk azonban, ha testsúlykilogrammra vonatkoztatva 0,01-100 mg-os napi dózist alkalmazunk, 2-4-szeri beadással vagy nyújtott hatású készítmény formájában. Nagyobb emlősök esetében a napi összdózis 1 g és 100 g, például 1 g és 5 g közötti lehet. Az orális beadásra alkalmas kiszerelési fonnák 0,2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények szokásos módon állíthatók elő,illetve például oldat vagy tabletta formájúak lehetnek. A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 10-Metoxi-l ,6-dimetil-8/3-(l -metil-1,4-dihidro-3- -piridil-karbonil-oxi-metil)-ergolin /(I) általános képletű vegyület/ Rr ='R2 = R5 = CH3, R3 = CH30, R4 = H 4,42 g 10-metoxl-l,6-dimetil-8|3-(3-piridil-karbonil-oxi-metUj-ergolin-hidroklorid 50 ml dimetíl-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 5 órán át. A kivált sárga csapadékot ezután kiszűrjük, majd dimetil-formamiddal mossuk. így 5,5 g mennyiségben 187-189 °C olvadáspontú kvatemer sót kapunk. Ebből az anyagból 4,67 g 300 ml, levegőtől mentes 50%-os acetonnal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 6,78 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 13,9 g nátrium-ditionitot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kivált terméket kiszűrjük. A nyers terméket ezután aceton és víz elegyéből többször kristályosítjuk, 2 g mennyiségben a 128— —130 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 2. példa Biológiai kísérletek Az 1 .példa szerinti vegyületet orientatív akut toxicitása (LD50) nagyobb, mint 800 mg/kg (per os, egéren). Az 1. példa szerinti vegyületet 20 mg/kg dózisban per os patkánynak beadva az EEG-ben megnövekedett számban hosszú időn át tartó modifikációk észlelhetők, a vizsgálatot Buonamici M., Young G.A. és Khazon által a Neuropharmacology, 21. 825—829 szakirodalmi helyen végezve. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 8-(dihidropiridil)-karbanoil-oxi-metil)-ergolinok — a képletben Rí jélentése metilcsoport, R; jelentése metilcsoport, R3 jelentése metoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és X halogenidiont jelent - redukálunk. 196.069 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
