196068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridino-oxazol-tiazol-benzoxazol- és benztiazol-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 2-(3 metil-fenoxi)-l-propanol-metánszulfonát, forráspont: 120°C/0,002 Hgmm nyomás (133), 2-(2,6 -dimetil-fenoxi)-1 -propán ol-me tánszulfonát, forráspont: 110°C/0,0002 Hgmm nyomás (134). 2-(3,5-dimetil-fenoxi)-l-propanot-me tánszulfonát, forráspont: 115°C/0,0004 Hgntm nyomás (135), 2-(2l6-diklór-fenoxi)-l-propanol-me tánszulfonát, forráspont; 120°C/0,002 Hgmm nyomás (136), 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzoszulfonát), olvadáspont: 59,4°C (137). 20. példa 6,72 rész 4-fluor-fenol, 8.4 rész kálium-karbonát és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét azeotropós desztillációvaJ szárazra pároljuk. 17,1 rész 4-(fenilmetoxi)-ciklohexil-metánszulfonátot adunk hozzá, majd az egészet keverjük és visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával a hét vége alatt forraljuk. Lehűtés után vizet adunk az elegyhez, majd a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk: 17,7 rész (98,3%-os hozam) 1 :fluor^4- -(4/fenil-metoxi/ciklohexil-oxi)-benzolt kapunk maradkként. (138). 17(1 rész l-fluor-4-(4-/fenil-meoxi/-ciklohexil-oxi)-benzol és 160 rész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palíádiumos aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük (Hyflo szűrő alkalmazásával) majd a szürletet bepároljuk, 8,9 rész (74,3%-os hozam) 4-(4- -fluor-fenoxi)-ciklohexanoít kapunk maradékként (139) 8(9 rész 4-(4-fluor-fenoxi)-ciklohexanol és 160 rész ' 2-propanon elegyéhez 13 rész olyan oldatot csepegtetünk, amely 26,7 rész króm-trioxidot jptalmaz 42,3 rész koncentrált kénsavnak vízzel 5 C- on 100 ml-re hígított elegyében. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat továbbkeverjük. Egy kevés metanol hozzáadása után az elegyet vízre öntjük. A keletkezett terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük így 8,4 rész (96,1%-os hozam) 4 /4 fluor-fenoxi/-ciklohexanont kapunk maradékként (140) . 21. példa 72 rész 2-etenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán, 45 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 2860 rész diklór-metán jeges vízzel hűtött elegyéhez gyorsan 102,4 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk mintegy 10°C hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a keverést 4 napig folytatjuk. A rcakció-elegyet szűrjük, a szürletet vízzel, majd telített nátrium-szulfit-oldattal, ezt követően 5 %-os nátríum-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és petroléter 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első frakciót (reagálatlan kiindulási anyag) összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, a maradékot 1300 rész diklór-metánnaJ felvesszük, majd 10°C-on 30 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, Az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd ismét 30 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, ezután a keverést 12 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szürletet vízzel, telített nátrium-szulfit-oldattal, ezután 5%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként tríklór-metán és petroléter 50 : 50 lérfogatarányű elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk 14 rész nyers terméket kapunk. A második frakciót (A+B) is összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, 28,0 rész nyersterméket kapunk. Az egyesített nyersterméket'(14 és 28 rész) HPLC eljárással szilikagélen komponenseire szétválasztjuk, eluálószerként metil-benzolt használunk. Az első fiakció A izomert tartalmaz, ami 12,5 rész (A)-3,4- -dihidro-2oxiranil-2H-l-benzopiránbóí áll (141). A második frakciót (B-izomer) összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk, 14 rész (B)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l benzopiránt kapunk maradékként (142) . 22. példa 82 rész 30%-os nátrium-metoxid-oldat és 315 rísz N.N-dimetil-formamid elegyéből 160 rész oldószert le desztillálunk, miközben az elegy hőmérséklete 130°C-ra emelkedik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyhez először 98 rész trimetil-szulfoxónium-jodidot. majd ezt követően 300 rész dimetil-szulfoxídot adunk. Az egészet 30 percig szobahőmérsékleten, majd ezt követően 1 óra hosszat 50°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 59 rész l-(4-fluor-fenoxi)-2-propanont csepegtetünk hozzá mintegy 30 perc alatt. A keverést 1 óra hosszat szobahőmérsékleten majd 2 óra hosszat 50°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízhez örtjük. A terméket 2,2'-oxibiszpropánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, 54 rész (84%-os hozam) 244-fluor-fenoxi/-metil)-2-metil-oxiránt kapunk maradékként (143) . Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: (A)-3,4 dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán (144). 23. példa 2.7 rész nátriumnak 50 rész 2-metoxi-etanollal készült oldatához 13,2 rész 4-fluor-fenolt adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd gyorsan 24,8 rész (-)-(R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán-4-metanol-metárszulfonátnak 70 rész 2-mctoxi-etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet jeges vízbe öntjük. A kapott terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, ma_d betöményítjük. 26 rész (97,3%-os hozam) (S) 4-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán kapunk. (145). 26 rész (S)-4-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán. 35 rész 2n sósav-oldat, és 80 rész 2-p opanon elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben az elegyet 196 068 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
