196062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxi-pirazin-4-oxid-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános képlett! 2-karboxi-pirazin4-oxid-származékok előállítására. Az (1) általános képletben R,, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás a fenti (I) általános képleté' 2-karboxi-pirazin4-oxidok előállítására , a (II) általános képleté 2-karboxi-pirazinok - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott hidrogén-peroxidos katalitikus oxidációjával. Azok az (I) általános képleté 2-karboxi-pirazin4- -oxidszármazékok, amelyek képletében az R(, R2 és R3 csoportok közül legalább azegyik I -4 szénatomos alkilcsoport, hipoglikémiás és hipolipémiás hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A heterociklusos bázisok - köztük a diazinszármazékok — n-oxidálását ismert módon (például a 4.002.750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) általában úgy végzik, hogy oxidálószerként egy szerves persavat használnak, amelyet a reakdóelegyben, vagy attól elkülönítve állítanak elő, a megfelelő savak — például ecetsav, hangyasav vagy maleinsav — hidrogén -peroxidos oxidálásával. Az is ismert (például B.B. Barlín: „The Pyrazines”, John Wiley and Sons, 302. oldal, Acta Pólón. Pharm. 21(5), 429 - 4 36 (1964), 4.002.750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), hogy a 2- -karboxi-pirazinok N-oxidádója a fenti oxidálószerekkel nem minden esetben megy végbe, míg más esetekben nem lehet jó hozamot elérni és/vagy az oxidádó nem szelektív. A szubsztituálatlan 2-karboxi-pirazinokat — azaz az olyan (I) általános képleté vcgyületeket, amelyek képletében R], R2 és R3 jelentése hidrogénatom — nem lehet szerves persavakkal N-oxidokká oxidálni. Szubsztítuált 24carboxi-pirazinok - például a 2-karboxi-5-metil-pirazin - esetén perhangyasawal vagy perecetsawal végezve az oxidálást, a megfelelő 4-oxid mellett 1-oxidot és 1,4-oxidot is tartalmazó elegyet kapnak, amelynek szétválasztása bonyolult és drága, míg permaleinsawal 0 °C-on végezve az oxidálást, 4-oxidot kapnak, de csak igen alamony hozammal, és igen hosszú reakdóidő - közel két nap — után (4.002.750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A fentiek miatt a 2-karboxi-pirazínok 2-karboxí-pirazin4-oxidokká való közvetlen oxidálását nem lehet szerves persavakkal ipari méretekben megvalósítani. Ezzel szemben a 4.002.750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az (1) általános képleté 2-karboxi-pirazin4-oxidok szelektíven előállíthatok a (11) általános képleté megfelelő 2-karboxi-pirazinokból, egy több lépéses eljárással, amely az 1. reakaóvázlattal szemléltethető. A fenti eljárás szerint a (II) általános képleté vegyületet először egy vegyes anhidrid köztiterméken keresztül 011) általános képleté megfelelő áruiddá alakítják, majd a (III) általános képleté vegyületet perecetsavval szelektíven (IV) általános képleté 4-oxiddá oxidálják, végül a kapott (IV) általános képleté 4-oxidot a kívánt (I) általános képleté vegyületíé alakítják, nálri um-hidroxidos elszappanosítással. A fenti eljárás azonban hosszú, fáradságos és ipari 2 szempontból nehézkes. Ezenkívül az N-oxidádós lépésben a szerves savat nagy feleslegben kell alkalmazni a persav in situ kialakításához, amelynek az oxidálandó vegyülethez viszonyítva legalább sztödiiometrikus mennyiségben kell jelen lennie. Végül, a reakdósorozat végén a szerves sav elválasztása bonyolult műveleteket igényel. Célunk olyan egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása volt, amelynek segítségével egyetlen lépésben előállíthatjuk a (II) általáios képleté 2-karboxi-pirazinokból az (I) általános képleté 2-karboxi-pirazin4- -oxidokat, hí drogén-peroxiddal végzett katalitikus oxidál ássál. Másik célunk olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel a 2-karboxi-pirazin4-oxidok jó hozammal és szelektíven előállíthatok. További célunk volt, hogy elkerüljük a szerves persavak használatát, ezáltal kiküszöböljük azokat a hátrányokat, amelyek a persavak prekurzorát képező szerves savak nagy mennyiségű alkalmazásával és a reakdóelegyből való eltávolításával járnak. A fenti célokat mind elérjük a találmány szerinti eljárás alkalmazásával az (I) átalános képleté 2-karboxi-pirazin4-oxidok előállítására, a megfelelő (II) általános képleté 2-karboxi-pirazinok oxidálásával. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képleté 2-karboxi-pirazint keverés közben, 0,5 és 5 közötti pH-értéken vizes hidrogén-peroxid-olduttal reagáltatunk, volfrámsav, homopolivolfrámsav, heteropoiivolfrámsav, molibdénsav,homopolimoübdénsav.heteropolimolibdénsav vagy ezek alkálifém sói, mint katalizátor jelenlétében. Tapasztalataink szerint míg a (II) általános ké{Jeté 2-karboxi-pirazinok közvetlen oxidációja szerves persarakkal bizonyos esetekben nem megy végbe, más esetekben a hozam alacsony és/vagy nem eredményez szelektíven 4-oxidot, ugyanez a reakdó jó hozammal és szelektív 4-oxid-képződéssel végbemegy, ha a találmány szerinti katalizátort használjuk. A reakdót általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, előnyösen 60-90 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reakdót általában közel atmoszférikus nyomáson játszatjuk le. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képleté vegyületet használunk, amelynek képletében R], R2 és R3 közül az egyik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg a másik kettő jelentése hidrogénatom. Az alkilcsoport előnyösen metilcsoport. A legelőnyösebb kiindulási vegyület a 2-karboxi-5-meti]-pirazin. Mint említettük, katalizátorként volfrámsavat, ho mo pol i vol frámsa va t, he tero pol i vol frá ms a vat, molibdénsavat, homopolimolibdénsavat, heteropolimolibdénsavat, vagy a fenti savak egy alkálifémsóját - például nátrium-vagy káliumsóját - használhatjuk. Heteropolivolfrámsavként például foszforvdfrámsavat, arzenovolfrámsavat vagy borovol frámsa vat használhatunk. Heteromolibdénsavként például foszfo-molibdénsavat vagy arzeno-molibdénsavat használunk. Nagyobb katalitikus aktivitásuk következtében előnyösek a volfrám-vegyiiletck, Különösen előnyös a volfrámsav és alkálifémsói használata. A katalizátort a reakdóelegyben in situ is kialakíthatjuk úgy, hogy a reaktorba a hidrogén-peroxiddal, 196.062 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
