196054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 így 132—134° olvadáspontú 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzoesav-azirididet nyerünk, 5. példa A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a 4-klór-5-ciano-N-(2-metil-etil-amino-etiI)-2-metoxi-benzamidot, mely 100—102°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2-metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridet és 1,4 ml (16 mmól) N-etil-metil-amint reagál tatunk 20 ml toluolos közegben. 6. példa 3,2 g (10 mmól) 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidroklorid és 2,8 g (20 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 1,23 g (10 mmól) izopropil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük vjsszafolyatás közben. Ezután hagyjuk lehűlni, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, ezt kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid/éter elegyből történő átkristályosítás után a 4-klór-5-ciano-N-(2-etiI-izopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot kapjuk, mely 103—105°-on olvad. Kitermelés: 3,0 g. A kiindulási anyagot például az.alábbi módon állíthatjuk elő. 4,7 g (12,7 mmól) 4-klór-5-ciano-N-(2-benzil-etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid és 90 mg (0,6 mmól) kálium-karbonát 200 ml diklór-etánnal készített oldatához 0°-on, keverés közben 2,7 g (19 mmól) klór-hangyasav-etilészter (lásd J. Org. Chem. 49, 2081 /1984/) csepegtetünk. Ezután három órán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcióvákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt adunk és 2 órán át melegítjük visszafolyatás közben. Ezután ismét bepároljuk, a maradékot 200 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatban felvesszük és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-(metanol)-ammónia (100:10:1) elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és hűtés közben sósavval a pH értéket 3-ra állítjuk. Éter hozzáadására a hidroklorid kristályosodik ki. így a 4-kIór-5-ciano-N-(2-etil-amlno-etil)-2-metoxi-benzamid hjdrokloridját nyerjük, mely 190—192°-on ol-^ vad. 7. példa A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 4-klór-5-ciano-N-(2-metil-terc-butil-amino-etil)-2- -metoxi-benzamidot, mely 137-~138,5°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2-metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-szirididet és 1,4 g (16 mmól) N-terc-butil-metil-amint reagáltatunk. 8. példa A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-terc-butil-izopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidrokIoridot, mely 178- 179°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2- -metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-azirididet és 2,6 ml (16 mmól) N-terc-butil-izopropil-amint reagáltatunk 100 ml toluolban. 9. példa 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-hidroxi-benzamidot 2,06 (0,015 mól) kálium-karbonáttal együtt szuszpendálunk 100 ml acetonban és 1,92 g (0,0125 mól) dietil-szulfátot adunk hozzá A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldhatatlan sót kiszűrjük, A szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk^ a maradékot etil-acetátban felvesszük, kétszer mossuk nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amin-etil)-2-etoxi-benzamidot nyerjük, mely 131,5- 133°-on olvad. Kitermelés: 2,0 g, A keletkezett bázist úgy alakítjuk hidrokloridjává, hogy acetonban oldjuk és etanolos sósavoldat hozzáadásával kongóvörös indikátorral ellenőrizve savasrá állítjuk. A kapott 4-klór-5-ciano-N-(2-dietiI-amino-etiI)-2-eto.xi-benzamid-hidroklorid 179-l8la-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 23,9 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciano-2-metoxí-benzoesav-etil-észter 2 liter metílén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben, 15-20 -on 37,5 g (0,15 mól) bór-trjbromid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük tovább, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját telített nátrium-karbonát oldat hozzáadásával 8 értékre állítjuk. A kiváló 4-klór-5-ciano-szalicil-etil-észtert szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 22,5 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-szaIicilsav-etil-észtert 110 ml nátrium-hidroxid oldat, 500 ml etand és 500 ml víz elegyében 15 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután az etanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradék oldathoz 60 ml 2 n sósavat adunk, így a 4-klór-5-ciano-szalicilsavat nyerjük. 19,75 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciano-szalicilsavat 200 m: kloroformmal és 40 ml toluollal'együtt forrásig melegítünk. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet forgó bepárlóban pároljuk be és a 4-ldór-5- -ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-szalicil-amidot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 10. példa A 9. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-n-propoxi-benzamidot, mely 88—89°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(dietil-amino-etií)-2Jiidroxi-benzamidot, 2,06 g (0,015 mól) kálium-karbonátot és 1,79 g (0,0105 mól) n-propil-jodidot reagáltatunk 100 ml acetonban. Az etanolos sósavoldatot hozzáadva, acetonos közegben képezhető hidroklorid 164- 166°-on olvad. 11. példa A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-izopropo. J-benzamidot, mely 61-62°-on olvad. 2,96g(0,0l mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-hidroxi-benzamidot, 2,06 g (0,015 mól) kálium-karbonátot és 1,79 g (0,0105 mól) izopropil-jodidot reagáltatunk 100 ml acetonba. Az acetonos közegben etanolos sósavoldat hozzáadásával képezhető hidroklorid 141 - 142°-on olvad. 12. példa 1,16 g (0,01 mól)-2-dietil-amino-etil-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, 0—5°-on 2,3 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav-klorid 7 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10,5 ml 1 n nátrium-196.054 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
