196052. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás alfa-naftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására
1 2 196 052 forráspontja közötti hőmérsékleten. Sok oldószer alkalmas a reakció kivitelezésére, például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, nitri-benzol, a xilolok, az 1-4 szénatomos halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-kloridszén-tetraklorid és az 1,1,2,2,-tetraklór-metán, a mono- és dialkíl-amidok, a tetrahidrofurán, a dioxán, az alifás ketonok, az acetonitril és ezek vízzel alkotott elegyei. Előnyös oldószerek az alifás ketonok és vízzel alkotott elegyei. Az a hőmérséklet, amelyen az amidálási reakciót végezzük, széles határok között változhat, körülbelül 0°C és a reakcióelegy forráspontja között, az alkalmazott reagenstől függően. Megfigyeltük, hogyha a (II) általános képletű kiindulási vegyületben R3 halogénatomot jelent, a reakció kielégítően megy végbe alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C és 20°C között. Továbbá, egy erős bázis-szerves vagy szervetlen bázis —, előnyösen egy alkálifém-hidroxid jelenlétes szükséges ahhoz, hogy a reakció folyamán keletkező savasságot pufferoljuk. Ezeknek a reakcióknak a hozama gyakorlatilag kvantitatív és mindenesetre soha sem 80% alatti. Egy (IV) általános képletű diasztereomer amid pár - melyben Rt, R2, R4 M és m jelentése a fenti — keletkezik, amely attól függően, hogy az alkalmazott optikailag aktív aminosav d izomer vagy 1 izomer, (d, d + 1, d) vagy (d, 1 + 1,1) pár lehet. Az így kapott disztereomer amid párt izolálhatjuk és azonosíthatjuk, vagy kívánt esetben a rezolválást az egyes diasztereomer amidokká közvetlenül elvégezhetjük a nyers reakciótermékkel az 1. reakcióvázlat B lépése szerint. A rezolválást ügy végezzük, hogy feloldunk vagy szuszpendálunk egy (IV) általános képletű (d, d * 1, d) vagy (d, 1 + 1, 1). diasztereomer amid párt egy alkalmas oldószerben vagy oldószerrendszerben, mint amilyen például egy aromás szénhidrogén, egy 1-4 szénatomos halogénezett szénhidrogén, az 1-6 szénatomos alkoholok, a mono- és dialkil-amidok, az alifás ketonok, glikolok, glikolok monoéterei, dioxán. acetonitril, tetrahidrofurán és vízzel készült elegyeik, vagy víz. Az oldatot vagy szuszpenziót felmelegítjük körülbelül 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre, adott esetben alkálilúg jelenlétében. A reakcióelegyet ezután a reakcióelegy forráspontján hevítjük 30 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, adott esetben ledesztilláljuk a reakcióközegből a vizet, amelyet esetleg az alkálilúg oldására vittünk be. A rezol válás kivitelezésére előnyösen oldószerek a 3-5 szénatomos alkoholok, különösen az n-butanol, vízzel alkotott elegyeik vagy a víz. Előnyösen alkálilúg a nátrium- és kálium-hidroxid. Az alkalmazott alkálilúg mennyisége széles határok között változat, előnyösen körülbelül 1-3 mól ekvivalens alkálilúgot használunk a rezolválandó diasztereomer amid pár moláris ekvivalensére számítva. Ha a rezolválási reakciót vízben végezzük, egy vagy több mól ekvivalens szerves bázist, mint például dibenzil-amint adagolhatunk a hevítés végén, így az egyes diaszfercomer amidnak egy szerves bázissal képzett sójának a kristályosítását érjük el. Ezt követően a kristályosítást a reakcióelegy hűtésével végezzük és az (V) általános képletű egyes 5 diasztereomer amídot, melyben M az alkalmazott szerves vagy szervetlen bázis kationját jelenti, a kristályosított szilárd anyag szűrésével és ezt követő mosásával és szárításával nyerjük ki. Ha az említett sót egy szerves vagy szerveflen sav vizes oldatával kezeljük, az (V) általános képletű amid válik ki, melyben. IU M hidrogénatomot jelent. A fent leírt rezolválási módszerrel kapott egyes d, d vagy 1, d vagy d, 1 vagy 1, 1 diasztereomer amidokat tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással alkalmas oldószerekből, például azokból, amelyeket a Rezolválási eljárásban •J5 alkalmaztunk. Az egyes diasztereomer amid hozam kivételesen nagy ebben az eljárásban. Ténylegesen majdnem műidig 70% feletti a kiindulási diasztereomer amid párra és nem a párban lévő egyes diasztereomer amidra számítva. Másszóval, egy mól mennyiségű (d, d ■* 20 1, d) vagy (d. 1 ♦ 1 ,1) diasztereomer amid párt ezzel az eljárással úgy rezolválunk, hogy a párban előforduló egyes diasztereomemek nem az elméleti mennyiségét, vagyis 0.5 mólt nyerünk ki, hanem legalább 0,7 mólt. Ezen felül az a tény, hogy azokat az amidokat, melyeket az a-naftil-propionsavak lényegében véve ra- 25 cém elegyeiből optikailag aktív d vagy 1 aminosavakkal nyerünk frakcionált kristályosítással rezolválni lehet, teljesen új. Rá kell mutatnunk, hogy a találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű, optikailag aktív qr, a-naftil-propionsavak végső prekuzorjait olyan hozamokkái lehet előállítani, amelyek lényegesen nagyobbak, mint az irodalomból ismert klasszikus rezolválási módszerekkel elért hozamok. Ténylegesen, egy olyan eljárással sem, amely a diasztereomer pároknak optikailag aktív szerves bázisokkal való 35 sóképzésén alapul, lehet kinyerni a kívánt egyes diasztereomer sót 50%-osnál nagyobb hozammal a rezolválandó diasztereomer sópárra számítva. A találmány szerinti eljárással a kívánt diasztereomer amidot, amely a (VI) általános képletű sav prekurzora, 70%-osnál nagyobb hozammal kapjuk meg a 40 kiindulási diasztereomer amid párra számítva. Figyelembe véve, hogy az ezt követő hidrolízis (C lépés) hozamai mindig 80%-nál nagyobbak, levezethető, hogy a találmány új és hasznos módszert szolgáltat optikailag aktív a-naftil-propionsavak előállítására. Annak érdekében, hogy az (1) általános képletű végső vegyületeket megkapjuk, a B lépésben kapott (V) általános képletű egyes diasztereomert savas lüdrolízisnek vetjük alá, például úgy, hogy fonásponton hevítjük 3 és 24 óra közötti időtartam alatt ásványi vagy szerves savak vizes oldata vagy ezek ke- veréke jelenlétében. Szükség szerint az így nyert (I) általános képletű savat további tisztításnak vethetjük alá az ismert eljárások szerint annak érdekében, hogy a legnagyobb fokú tisztaságban megkapjuk azokat. 55 Az (I) általános képletű vegyületek ’ 1-izomerjei értékes közbenső termékek más, erősebb gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületek előállításánál. A továbbiakban ismertetett példák a találmány jobb bemutatását szolgálják, de nem tekinthetők a találmány korlátozásának 60 Az optikai forgatóképességet Perkin Elmer 241 3
