196037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot három külön fázisban leadó gyógyszerkm előállítására
1 2 Eudragit E30D (vizes diszperzió) 0,600 kg Kalcium sztearát, NF 0,0225 kg Simethicon-emulzió, USP 0,002 kg víz, USP, tisztított 0,300 kg b) Az első réteg készítése — A be nem vont gömböeskéket fluidágyas bevonóba helyezzük, a Methocel E4MP-oldatot perisztaltikus pumpával rápermetezzük, a gömböeskéket megszárítjuk. c) A második réteg készítése — A kalcium-sztearátot tartalmazó Eudragit E30D szuszpenziót a Methocel E4MP bevonattal ellátott gömböcskékre permetezzük perisztaltikus pumpával, a gömböeskéket megszárítjuk. Három fajta gömböcskét kapunk: 1) He nem vont gömböcskék, a töltődózis, pl. 30 mg propranolol-hidroklorid, 2) pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék, a második dózis (pH=6,5), pl. 60 mg propranolol-hidroklorid, 3— bevonatos gömböcskék, a harmadik dózis (4 -10 óra a beadás után), ol. 70 mg propranolol-hidroklorid, 4. példa 1. Be nem vont gömböcskék (a fenti módon előállítva) 2. pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék (az 1. példában ismertetett módon előállítva) 3. Bevonatos gömböcskék a) összetétel , Az első réteg komponensei Mennyiség (tételenként) Be nem vont gömböcskék (50 tömeg% propranolol hidroklorid) 3,00 kg Hidroxi-propil-metil-celiulóz, USP, 2,91,4 Pa.s (E4MP) 0,075 kg Metilén-klorid, NF 4,987 kg Metanol, vízmentes, NF 2,963 kg A második réteg komponensei Eudragit E30D (vizes diszperzió) 0,550 kg Kalcium-sztearát, NF 0,021 kg Simethicon-emulzió, USP 0,002 kg Víz, USP, tisztított 0,275 kg b) Az első réteg készítése — A be nem vont gömböeskéket fluidágyas bevonóba helyezzük, Methocel E4MP-oldatot permetezünk rá perisztaltikus pumpával, — a gömböeskéket megszárítjuk, c) A második réteg készítése Kalcium-sztearát tartalmú Eudagrit E30D szuszpenziót permetezünk a Methocel E4MP-veI bevont gömböcskékre perisztaltikus pumpa segítségével, — a gömböeskéket megszárítjuk, líáromtípusú gömböeskéket használunk: 1) Be nem vont gömböcskék alkotják a töltődózist (pl. 30 mg propranolol-hidroklorid) 2) pH-érzékeny bevonattal ellátott gömböcskék alkotják a második dózist (pH >6,5), pl. 60 mg propranolol-hidroklorid, 3) Kettős bevonattal ellátott gömböcskék alkotják a harmadik dózist (4-10 óra az adagolás után), pl. 70 mg propranolol -hidroklorid. A kész végtermék kemény zselatinkapszulában háromtípusű gömböeskéket tartalmaz, amelyek propranolol hidrokloridot tartalmaznak. A készítés módját kapszulánként 60 mg propranolol-hidroklorid alapján adtuk meg, de más dóziserősségre is készülhetnek kapszulák, például a következőképpen: propranolol- gömböcskék gömböcskék gömböcskék-hidroklorid első típusa második tiharmadik ti(mg/kapszu- (vagy por) pusa dópusa dózis la dózis (%) zis (%) (V 40 240 10 30 20..75 10-60 160 12-20 35 45 35 45 Az 14. ábrán példákat mutatunk be az in vitro kiszabadulási görbékre. Az 1, ábra a 3. példa szerint előállított készítmény oldódási profilját mutatja. Az oldódási görbét az USA Gyógyszerkönyv 1. berendezése használatával 37 °C-on 100 fordulat/perc mellett kaptuk. Az oklóközeg az első 2 órában 0,1 n sósav volt. A 2- 4. órában az oldóközeg 6,5 pH-jú foszfáípuffer, és a 4-24. órában az oldóközeg 7,5 pH-jú foszfátpuffer volt. A 2. ábra a 2., 3. és 4. példában előállított, az 1. példa első dózisát képező porkeverékből készített be nem vont gömböcskékből álló első dózis oldódási profilját mutatja. Az oldódási profilt az USA Gyógyszerkönyv 1. berendezésével 37 °C-on és 100 fordulatfpercnél kaptuk. Az oldóközeg 0,1 n sósav volt. A 3. ábra az 1., 2., 3 és 4. példában előállított, Eudagrit S bevonattal ellátott gömböcskékből álló második dózis oldódási profilját mutatja. Az oldódási proliit az USA gyógyszerkönyv 1. berendezésével 37 °C-on és 100 fordulat /percnél kaptuk. Az oldóközeg az első 2 órában 0,1 n sósav volt. A 2-4. ólában az oldóközeg 6,5 pH-jű foszfátpuffer, és a 4-24 órában az oldóközeg 7,5 pH-jú foszfátpuffer volt. A 4. ábra a 3. példában előállított harmadik dózis olódási profilját mutatja. Az oldódási profilt az USA gyógyszerkönyv I. berendezésének egy változatával vettük fel, 37 °C-on, 100 fordulát/percnél és az oldóközeg víz volt. Az 5. és 6. ábra a propranolol-hidroklorid in vivo oldódási profilját mutatja két emberben, akiknek naponta egy találmány szerinti kapszulát adtunk, amely a 160 mg propranolol-hidrokloridot tartalmazta (1 ábra), illetve a teljes 160 mg propranolol-hidrokloridot négy egyenlő részre osztva naponta négyszer. A találmány szerinti készítmény egyes komponensei felismerhetők, mint különálló csúcsok a plazma szintprofilban . 5 példa 10 kg vinpoceíin-hidrokloridot és 80 kg mikrokristályos cellulózt (Avicel-PH-101) és 10 kg citromsav-monohidrátot egy 450 1-es bolygókeverőben összekeverünk. Hozzáadunk 100 kg vizet és a be verőt még 10 percig járatjuk, amíg homogén plasztikus masszát nem kapunk. A masszát nyomás alatt extraudáljuk, és így átlagosan 1 mm átmérőjű hengeres extrudátumokat állítunk e)ő. A nedves extrudátumot ( 15— 20 kg-os adagokban) egy' granulátorba helyezzük, amelynek 68 cm-es forgórésze 300-400 fordulat/perc sebességgel forog. A forgatást 20 percig folytatjuk, és a kapott gombocskákét 80 °C-on fluidágyas szárítóban szárítjuk. A termékből az 1,2 és 0,5 mm közötti szemcseméretfí gömböeskéket elválasztjuk. Az előállítandó késztermék szilárd zselatinkapszulába zárt vinpocetin porke-196.037 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
