195972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diamino-androsztán származékok előállítására
3 195972 4 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 6,16-diamino-androsztán-származékok, valamint gyógyászatilag elviselhető (la) általános képletű dikvaterner, illetve (lb) , (1c) és (Id) általános képletű monokvaterner sóik előállítására. Az (I) általános képletben Y hidrogénatomot vagy -OAc csoportot, Ac az alkil-részben 1-4 szénatomos alkilkarbonilcsoportol, A metiléncsoportot vagy egy Z- N-R1 általános képletű csoportot - ahol R1 1-4 szénatomos alkilcsoport -B metiléncsoportot, 3^-N-R1 vagy 1^N-RJ általános képletű csoportot - ahol R1 a fenti jelentésű és Rz egy -CH2-CH2-COOR1 általános képletű szubsztituens -, jelent és n és m jelentése azonosan 2; az (la) általános képletben R jelentése R1 vagy RJ már megadott jelentésével azonos RJ maximálisan 4 szénatomos alkil- vagy /5, ■j-alkenilcsoportot, Z halogénatomot jelent, és Y, Ac, A n és m jelentése a fenti, és az (Ib), (Ic) és (Id) általános képletekben a szubszlituensek jelentése az (I), illetve az (la) általános képletnél megadottakkal egyenlő. Az irodalomból már ismeretesek olyan 2.16- diamino-androsztán-származékok, melyek curare-szerű izomrelaxáns hatást mutatnak. A 3 553 212 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás rövidebb, illetve az 1 398 050 számú brit szabadalmi leírás hoszszabb hatástartamú ilyen vegyüleleket ismertet. Mintegy e vegyületek alkalmazása nem minden kockázat nélkül való, a kutatás tovább folyik részint egészen rövid, vagy közbenső hatástartalmú vegyületek, illetve olyan származékok irányában, melyeknél a hatás a beadást követően minél rövidebb időn belül jelentkezik. Ezirányú kutatásaink sorén jutottunk el a biológiailag aktív (I) általános képletű 6.16- diamino-származékokhoz, illetve izomrelaxáns hatású (la) általános képletű dikvaterner, továbbá (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű monokvaterner sóihoz. A hatásadatokat a következő táblázat mutatja a forgalomban lévő nem depolarizáló hatásmechanizmusú pancuronium-bromidhoz, az US 3 553 212 számú leírás legjobb vegyüleléhez képest TNegwer (1971) 48211. A példa száma, Hatáskezdet (sec) melyben a vegyület szerepel 46 41 47 21 48 20 53 30 A példa számú, Ilatáskezdet (sec) melyben a vegyület szerepel 57 22 58 27 61 17 Pnncuronium-bromid 55 A találmány szerinti vegyületek hatáskezdetét azonosan aktív, az állatok 90-100%-nnál végtagizom bénulást eredményező dózisok alkalmazásával határoztuk meg. Kísérleti állatként hím albínó egereket használtunk. A méréseket Pradhan és De (1953) módszere szerint végeztük fPradhan, S. N., De, N. N. (1953) Br. J. Pharmacol. Chemoter. 8:399-4051, vegyületenként 4-6 dózist, dózisonként 10-10 állatot vizsgálva. A vegyületeket intravénáson adagoltuk és az injektálástól az izombénulás fellépéséig eltelt időt tekintettük hatáskezdetnek. A táblázat adataiból látható hogy az új vegyületek hatása - azonos mértékű izomelernyedés mellett - lényegesen rövidebb idő alatt lép fel, mint a pancuronium-bromidé. Ismeretes, hogy a gyógyászatban a tisztább hatásprofilú, nem depolarizáló izomrelaxánsokat részesítik előnyben a depolarizáló hatásmechanizinusúakkal szemben. A depolarizáló izomelernyesztök alkalmazása a sebészi ir.omrelaxáció bevezetőjeként (intubáció) és rövid beavatkozásoknál azonban mindmáig fennmaradt, mivel ezek hatása gyorsan lép fel a megfelelő izomellazulást eredményező dózisok beadása után. Ugyanilyen gyors hatískezdet az eddig ismert nem depolarizáló szerekkel csak relatív túladagolással érhető el, ami a hatástartam megnyúlásához vezet és felesleges gyógyszerterhelésnek teszi ki a pácienst. A találmány szerinti vegyületek minimális terápiás dózisokban is megfelelően rövid hatáskezdetűek, ugyanakkor nem depolarizáló hatásmechanizmusúak, vagyis az idegingerület harántcsíkolt izomra történő éttevódését kezdeti depolarizáció és izomrángások kiváltása nélkül gátolják. Hatásuk acetilkolinészteróz-gátlókkal, pl. neoBztigminnel megszüntethető. A vérkeringést nem befolyásolják, hormonális hatásuk nincs. Az új vegyületeket (VIII) illetve (VII) általános képletű vegyületekből - ahol y’ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jeleni kiindulva szintetizáltuk. A (VIII) illetve (VII) általános képletű vegyületek részben ismertek TD. H. R. Barton: J. Chem. Soc. ■962., 470-6; és Tetrahedron Letters 24, ■ 605-8 (1983); M. Numazawa: Steroids, 32, 519-27 (1978)1, részben újak. Az új vegyület előállítását a 2. példában ismertetjük. A (VIII) általános képletű vegyületből két úton állítottunk elő (VI) általános képlettel jellemzett új vegyületeket - a (VI) általános képletben y” hidrogénatomot, hidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •65 3
