195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
105 195966 106 ii) A i) reakciólépésben kapott 7ß-(2-/2~ -amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acelamido)-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4- -karboxilátot a 108. példa szerinti módon kezelve a cím szerinti vegyülelet kapjuk. Elemanallzis a következő összegképlet alapján: CjaHiíBrNíNAOíSi.ZHjO Számított: CX=38.05 HX=3.05 N%=14.12; Talált: CX=37.88 HX=3.31 NX=14.00. IR spektrum l?»*x KBr cm"1: 1760, 1605, 1530, 1400, 1360, 1310. NMR spektrum (DaO) i: 3,06 és 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (2H, br. s), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 6 Hz), 8,05 (3H, br. s), 8,14 (1H, br. s), 8,69 (1H, d, J = 6 Hz). 111. példa 7fi-(2-/2-Amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/karboxi-aetoxi-imino/~acetamido)-3- -(/6-klór-imidazo (1,2-ajpiri dinlum-1 -il/-metil)-3-cafém~4-karboxilát mononátriumsó i) 7ß-(2-/2-Amino-5-br0m-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-ojri~metil)-3-cefém-4- -karboxilátot és 6-klór-imidazo(l,2-a)piridint reagáltalunk a 42. példa szerinti módon, így 7£-(2-/2-amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3- -(/6-klór-imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-ceféra-4-karboxilátot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (acetonitril/vlz 6:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva: szilikagél 5715 Mreck): Rí = 0,19, ii) 7í-(2-/2-Amino-5-bróm-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-acetamido)-3-(/6-klór-imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metil)-3-cefém-4-karboxilátot, melyet a fenti i) eljáráslépésben kaptunk, trifluor-ecetsavval kezelve a 108. példa szerinti módon a cím szerinti terméket kapjuk. Elemanalízis a kővetkező összegképlet alapján: CjjHitBrClN7Na0iS2.2H20 Számított: CX=36.25 HX=2.77 NX=13.45; Talált: CX=36.01 HX=2.99 HX=13.16.' IR spektrum KBr cm-1: 1760, 1610, 1520, 1400, 1360, 1320. NMR spektrum (d«-DMS0) <S: 3,02 ób 3,39 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,22 (2H, br. s), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,37 (2H, br. b), 5,64 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,37 (2H, br. s), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,36 (1H, br. s), 8,52 <1H, br. s), 8,6 (1H, d, J = 10 Hz), 9,31 (1H, br. s), 11,85 (1H, d, J = 8 Hz). 7js-(2-/2-Amino-5-klór-tiazol-4-il/-2(Z)-/karboxi-metoxi-imino/-aceiamido)-3- -(/6-klór-imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-meti 1)-3-cefém-4-kar boxilá t mononá triumsó i) 2 g 7^-(2-/2-amino-5-klór-tiazol-4-il/-2(Z)-/terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino/-- acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-kBrbonsavat oldunk 20 ml trifluoreicetsavban. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így nyers 7^~(2~/2-amino-5-klór-tiazol-4-il/-2(Z)-/karboxi-metoxi-imino/-acetamido)-3-(3-oxo-butirü-oxi-metil)-3-cefém-4-kar bonsavat kapunk. Vékonyrétegkromatográfiés analízis (acetonitril/víz 4:1 térfogatarányú elegye; szilikagél 5715 Merck): Rf = 0,62. ii) A fentiekben kapott összes 7ji-(2-/2--amino-5-klór-tiazol-4-il/-2 (Z) -/kar boxi-me toxi-imino/-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonBavBt, 2,5 g 6-klór-imidazo(l,2-a)piridint és 2 g nátrium-jodidot 20 ml 50X-O3 vizes acelonitrilben oldunk fel, majd az elegyet 70 °C-on 90 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, és az elegyel 50 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 0,3 1 acetonnái, majd 0,5 1 aceton és víz 8:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd a terméket acélon és víz 5:2 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot Sephadex* LH-20 (Pharmacia Inc., Sweden) oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva a cím szerinti terméket kapjuk. Elemanalizis a következő összegképlet alapján: C!aHi6ChN7Na07S2.2H20 Számított: C%=38.60 HX=2.95 N%=14.33; Talált: CX=38.40 HX=2.99 N%=14.06. IR spektrum KBr cm"1: 1770, 1680, 1620, 1520, 1440, 1320. NMR spektrum (de-DMSO) <5: 2,04 és 3,40 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,25 (2H, br. s), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H, br. s), 5,66 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz), 7,31 (2H, br. b), 8,05 (1H, d, J = 6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz), 9,28 (1H, br. s), 9,77 (1H, d, J = 6 Hz). 112. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 54
