195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

101

195965

102

br. s), 7,58 <1H, t, J = 6 Hz), 7,8-8,6 (4H, m), 9,00 (1H, d, J = 7 Hz).

104. példa

7fi-(2-/2-Klór-acetamido-tiazol-4-il~3--oxido/-2(Z)-eioxi-imino-acetamido)-3--(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/~metiU--3-cefém-4-karboxüát

50 tál metilén-kloridhoz, 3,08 g 2-(klóz~ -acelamido~tiazol-4-íl-3-oxida)-2(Z)-etoxi-imino-ecetsavat adunk. Ehhez jeges hűtés közben 2,08 g fOBzfor-pentakloridot adunk, óe az elegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml hexánt adunk, és a kapott elegyet 15 percig tovább keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, hexán és melilén-klorid 3:1 iórfogatarányú elegyóvel mossuk, és a megfelelő savklorid hidrokloridját kapjuk.

Jeges hűtés közben 4,0 g 7,a-amino-3- -{S-imidazofljZ-aJpiridiriium-l-ilJ-metil-S-ce-1 fém-4-karboxilát-trifluor~acetétot szuszpenoálunk 30 ml dimetil-formamidban, Ehhez a Bzuszpenzióhoz 5,17 g diizopropil-etil-amint, majd a fenti eavkloridot adjuk, és az elegye! további 30 percig keverjük.

Az elegyhez 200 ml étert adunk, és a kapott csapadékot leszűrjük, majd 20 ml viz és 2 g nátrium-hidrogén-karbonát oldatában oldjuk fel. Az oldatot nagypórusú polimer oszlopon (MCI GEL CHF 20P Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) kromatograféljuk, az oszlopot vízzel mossuk és az elűciót 10%-os etanollal hajtjuk végre. A kívánt termékeket tartalmazó frakciók liofilizélása után 2,9 g (47%-os kitermelés) cím szerinti vegyűletet kapunk.

Elemanalízis a következő összegképlet alapján: Cj«HjjClN'jO)Sa.3HjQ Számított: CX=42.76 HX=4.19 N%=14.55;

Talált: C%=43.05 H%=4.39 N%=14.26.

IR spektrum KBr cm-1: 1770, 1610,

1525, 1470,

1380, 1350,

1310, 1270,

1200.

NMR spektrum (ds-DMSO) <5:

1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, q,

J = 7 Hz), 4,08 és 4,32 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,38- (211, br. a), 5,63 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz),

7,18 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 6 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7 Hz), 8,2-8,7 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7 Hz).

105, példa

7fi-( 2-/2-Amino~ tiazol-4-il/-2 (Z)-etoxi~imino-acetamído)-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l-il/-metU)-3-cefém-4-karboxilát

6 ml vízben 2,7 g 7z-(2--/2-klór-acetaraido-tiazol-4-il-3-oxido/-2(Z)-etoxi-imino-acetaaido)-3-(/imidazo(l,2-a)piridiniura-l-il/-metil)~3-cefótn-4-kartaoxilétol és 1,0 g néLrium-N-metil-ditio-kar barnától oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.

Az oldathoz 20 ml etil-acetátot adunk, majd a fázisok elválasztása után a szerves fázist eldobjuk, A vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetéttal mossuk, éa MCI GEL CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, és az elúciót 10%-os etanollal hajtjuk végre. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, ób a koncentrátumot Sephadex (LH-20, Pharmacia) oszlopon kromatograféljuk vizet alkalmazva kifejlesztő oldószerként és oluenskónt. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és liofilizáljuk, így 330 mg (35%-os kitermelés) cím szerinti terméket kapunk.

Elemanalízis a következő összegképlet alapján". C?iHjiNi06Sj.3Hj0

Számított: C%=44.21 H%=4.55 N%=16.41;

Talált: C%=43.98 H%=4.29 N%=16.20.

IR spektrum''#«, KBr cm"1: 1760, 1610,

1525, 1440,

1380, 1350,

1270, 1200.

NMR Bpektrura (dí-DMSO) S:

1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 3,02 és 3,41

(2H, ABq, J = 18 Hz), 4,17 (2H, q, J =

7 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,39 (2H, br. s), 5,60 (1H, d.d, J = 5 Hz és 8 Hz),

7,00 (1H, b), 7,50 (1H, t, J = 6 Hz), 8,00 (1H, t, J = 7 Hz), 8,3~8k7 (3H, m), 8,97 (1H, d, J = 7 Hz), 11,63 (1H, d, J = 8 Hz).

NMR (D*0) i: 1,35 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,20

és 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz),

5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,26 ás 5,44 (2H, ABq, J = 14

Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz),

7,12 (1H, s), 7,42-7,62 (1H, m), 7,85-8,20 (3H, ro), 8,73 <1H, d, J = 7 Hz).

106. példa

7ß-Amino-3-(/imidazo(l,2-a)piridinium-l~-il/-metil)-3-ceféin~4-karboxilát

70-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3- -cefóm-4-karbonsavat és imidazo(l,2-a)piridint reagállatunk a 42. példa szerinti módon, így a cím szerinti terméket kapjuk.

IR spektrum KBr cm'1: 1760, 1610,

1535.

NMR spektrum (ds-DMSO-DCl) &:

3,35 és 3,64 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,94 és 5,55 (4H, m), 7,42-7,67 (1H, m), 7,80- -8,50 (4H, m), 8,85-9,05 (1H, m).

10

15

'20

25

30

35

40

45

50

55

G0

65

52