195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 195966 42 NMR Bpektrum (D«-DMSO) £: 1,56 (9H, b), 2,20 <3H, b), 3,43 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,65 (2H, s), 4,00 (3H, b), 4,80 éB 5,12 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,88 (1H, d.d, J = 9 Hz ÓB 4,5 Hz), 9,63 (1H, d, J = 9 Hz). • 28. Referencia-példa 7fi-(2-/5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2(Z)-otoxi-imino-acetamido)-3-(3-oxo-butiril--oxi-metil)-3-cefám-4-karbonsav 200 ml diklór-raetánban 11 g 7á-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karbonsavat Bzuazpendélunk. A szuazpenzióhoz 14 g bisz(trimetil-Bzilil)-acetamidol adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük teljes feloldódás eléréséig, és jégfürdón hűtjük, Ehhez az oldathoz 14 g 2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il)-2(Z)-etoxi-imino-acetil-kloridot adunk, egy kis ideig keverjük az elegyet, majd 6 g dimetil-acetamidot adunk hozzá. Az egész elegyet jéghűtéB közben 60 percig keverjük. A diklór-metént ledesztilléljuk, és az elegyet metil-etil-ketonban oldjuk. Ezután az oldószert ledeBztilláljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A kapott finom csapadékot leszűrjük, így 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum^««* KBr cm"1: 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040. NMR spektrum (D»-DMS0) S: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,18 (3H, s), 3,41 és 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,62 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5,82 (1H, d.d, J = 8 Hz és 4.8 Hz), 8,00 (2H, br.), 9,48 (1H, d, J = 8 Hz). 29. Referencia-példa ♦ i) 7fl-(2-/5-klór-2-klór~acetamido~tiazol-4- -il/-2(Z)-metoxi-imino-aceUimido)-3-(3- -oxo- buliril-oxi-metil)-3-cefám-4-kar bonsav 50 ml diklór-metánhoz 2,39 g 2-(5-klór-2-klór-acetamido-tiazol-4-il) -2 (Z)-metoxi-imino-ecetsavat adunk, majd miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel -5° - -8 °C-on tartjuk, 2,13 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 45 percig keverjük. A reakcióelegyhoz 150 ml hexánt adunk 30 ml-enként, és a sötét olajos csapadékot elkülönítjük, hexánnal mossuk, és így a megfelelő nyerB kloridot kapjuk. Külön 2,06 g 7ß-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-roelil)-3-cefém-4-karbonBav és 15 ml tetrahidrofurén oldatát 2,06 g nátrium-hidrogén-karbonát és 15 ml víz elegyéhez adjuk, és a kapott elegyhez a fentiekben kapott kloridot hozzáadjuk, miközben a belső hőmérsékletet 0-3 #C közötti értéken tartjuk. Ezután az elegyet 5 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten további 1 óráig. 15 ml metil-etil-ketont adunk a reakcióelegyhez, és az elegyet koncentrált sósavval megsavanyít^uk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk. A szerves fázist és az extraktumot egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 2,94 g cím szerinti terméket kapunk világos-narancs por formájában. NMR spektrum (CDCh + Dí-DMSO) é: 2,23 (3H, s), 3,24-3,73 (2H, m), 3,50 (2H, b), 4,01 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,91 és 5,18 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,88 (1H, d.d, J = 4,5 Hz és 9 Hz), 6,43 (2H, br), 8,79 (1H, d, J = 9 Hz). ii) 7fi-(2-/2-Amino-5-klór-tiazol-4-il/-2(Z)-metoxi-imino-acetamido)-3-(3-oxc-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-karboneav 13 ml víz és 13 ml tetrahidrofurán oldatában 2,94 g 7^-(2-/5-klór-acetamido-tiazol-4-il/-2(2)-metoxi-imino-acetamido)-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil)-3-cefém-4-kar bonsavat oldunk. Az elegyhez 1,15 g nátrium-N-metil-ditio-karbaraátot adunk három részletben keverés közben Bzobahómérsékleten 3 óra alatt. Ezután etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyitjuk és 200 ml metil-etil-ketonnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium- * -klórid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután lepárolva 2,28 g cím szerinti terméket kapunk. NMR spektrum (Ö6-DMS0 + CDClj) á: 2,21 (3H, b), 3,3-3,75 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,81 és 5,09 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d.d, J = 5 Hz . és 9 Hz), 7,10 {2H, br.), 9,46 (1H, d, J = 9 Hz). 30. Referencia-példa Metil-(2-klór-acetamido-liazol-4-il-3--oxid)-2(Z)-etoxi-imino-acetdt 18 g almasav-anhidrid és 300 ml melilén-klorid jéggel hűtött oldatához 42 ml 30X- os vizes hidrogén-peroxidot adunk, és az oldatot 0 °C-on 2 órán keresztül keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
