195966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195906 A találmány tárgya eljárás új, antibnkteriélis hatású vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Idáig számos olyan cefém-vegyületot illetve ezek származékait állítottak elő, melyek 3-a3 helyzetükben egy kvaterner ammónio-metil-csoportot és ugyanakkor a 7-es helyzetben 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi(vagy helyettesített hidroxi)-imino-acetamido-csoportot tartalmaztak, és számos, ezekre vonatkozó szabadalmi bejelentést nyújtottak be (például a következő japán Koknikat említhetjük: Sho-53-34795, Sho-54-9296, Sho-54- -135792, Sho-54-154786, Sho-55-140289, Sho-57-56485, Sho-57-192394, Sho-58-159498). Azonban a legtöbb olyan vegyületet, amely 3-as helyzetű kvaterner ammónio-metil-caoportjában nitrogéntartalmú aromás heterociklikus csoportot tartalmaz, a gyűrűn adott esetben helyettesített moriociklikus piridinium-ceoportot tartalmazó vegyülol, míg a találmány szerinti vegyületek imidazol-l-il-CBoportot tartalmaznak, amelyek a 2,3- vagy 3,4-helyzelben kondenzált gyűrűt alkotnak, és ezeket a vegyüleleket éa előállítási eljárásukat még nem írták le. A cefém-lipu8Ú antibiotikumokat széles körben alkalmazzák az emberi és állati, kórokozó baktériumok okozta betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen alkalmának penicillin-típusú antibiotikumokkal özemben rezisztens baktériumok okozta betegségek és penicillin-érzékeny betegek gyógyítására. Ezekben az esetekben kívánatos, hogy Gramm-negativ és Gram-poziliv baktériumokkal Bzemben hatékony ceféin-típusú antibiotikumokat alkalmazzunk. Ezért a széles antíbakteriálio spektrummal rendelkező cofém-tipuaú antibakteriális vogyülotekot vizsgálták. A hosszú időt igénylő kutatási periódus végén úgy találták, hogy ha a cefém-gyűrű 7-es helyzetébe egy 2-(2-amino-liazol-4-il)-2-hidroxi- (vagy helyettesített hidroxi)-imino-acetamido-cso portot vagy nitrogéntartalmú helcrociklikus amino-csoporlol visznek, a ceféin-vegyülel a. Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben egyaránt hatékony lesz. Ez a felfedezés vezetett az úgynevezett harmadik generációs cefalospirin-szármszékok kidolgozásához. Jelenleg számos, harmadik generációs cefalosporin-származék található a forgalomban. A harmadik generációs cefalosporin-származékok másik jellemzője, hogy ezek a vegyületek az úgynevezett cefalosporin-reziszlens (beleértve a penicillin-rezisztens baktériumokat is) baktériumokkal szemben is hatékonyak. A találmány szerinti cefém-vegyületek klinikailag alkalmazható mértékben hatékonyak néhány Escherichia coli, néhány CitrobEcter nemzetséghez tartozó baktériummal és a legtöbb Proteus nemzetséghez tartozó baktériumokkal szemben, melyek pozitív indol-reukciól mulatnak, és hatékonyak a legtöbb Enterobacter, Serratia vagy Pseudomonas nemzetséghez sorolható kórokozó baktériummal szemben. A harmadik generációs cefulosparin-azárimu'.ékok tanulmányozása közben arra a következtetésre jutottunk, hogy az olyan cefém-vegyületek, valamint ezek oxo- vagy kurha-sxúrmuzékni, amelyek egyidejűleg, a 3- ne helyzetben egy kvaterner ammónio-metil-csoportot, például piridiniuin-melil-csoportot én 7-es helyzetben a fentiekben említett aminő- tiazol-oximino-acelamido- vagy nitrogéntartalmú hcterociklikus aminocsoporlot tartalmaznak, jobb antibakteriális hálásnál és specifikusan jellegzetes antibakteriális spektrummal rendelkeznek, és számos ebbe u kategóriába tartózó vegyületet állítottunk elő. A találmány szerint előállított cefém-származékok (I) általános képletében R° jelentése (e) képlelű csoport, ahol Rl jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése adott esetben karboxil-, 1-6 szénutomos alkoxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal, karbamoil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy cianccsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilesoport, továbbá 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil- vagy 3-7 szénatomo3 cikloalkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, vagy 2-(2-nmino-tiazol-4-il)-2-(l-4 szénatomos alkunoil-amino)-acetil-csoport, 2-(5-amino-l,2,4-liadiftzol-3-il)-2-(l-3 szénatomos nikanoil-amino)-acctil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-3 szénatomos alkanolilcsoport, 2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-(l-4 nzénalcmoa alkoxi-irnino)-acetil-c.soport vagy hidrogénatom 7. jelentése S vagy S—>0, R4 jelentése hidrogénatom, R13 jelentése hidrogénatom, AiJÍ jelentése adott esetben helyettesített imidazoO ,2-a)piridinium-l-il-, imidazo-(l,2-b)piridazinium-l-il-, imidazo(l,5- -n)piridinium-2-il-, imidazo(2,l-b)Liadiazolinium-7-il-, imidazo(l,2~c)piriniidim- uin-l-il, imidnzo( l,2-a)pirimidinium-l-il-, imlduzo( 1,2-b) Liazolium-7-il-, tiazolo(3,2- -ajbenziiniduzolium-l-il- vagy imidazo-(l,2-a)kinolinium-l-il-csoporl, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos nlkil)-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, di-(l-4 szénatomos alkii)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, morfoíino— (J —4 szénatomos alkil)-, nitro-, halogén-, ciano-, cinno(l-4 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
