195965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diaza-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 195965 18 zóadása melleit, kétszer bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal eldórzsöljük. 1,7 g ck tahid ro-6,10-dioxo-9(S)-f tálimido-6H-piridazo-( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S) -karbonsavat kapunk. A termék mintája aceton-víz-elegybői történő átkristályositás után 307-310 °C-on bomlás közben olvad; (oc)d10 - -139° (c - 0,5, dimelil-for mamid). E) 1,9 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)—ftál— imido-6H-piridazo(l,2-a)( 1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav, 80 ml etanol és 1,4 ml hidrazin-hidrát elegyet 70 °C-on 40 percen át melegítjük. Az elcgyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ót állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 2 n ecetsavat adunk, majd szobahőmérsékleten 70 percen át keverjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot vízzel újra bepároljuk. A maradékot 60 ml meleg vízben oldjuk, szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot 30 ml etanollal hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. 2,05 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S )-karbonsav-rnonohidrútot kapunk. Op.: 195-200 °C (bomlás); (oc)d20 = -174,6° (c = 0,5, 2 n sósav). 2. példa 2,3 g 9(S)-amino-cklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav-monohidrél, 25 ml etanol, 5 ml víz, 1,1 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter éa 0,3 g nátrium-ciano-bór-hidrid elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A következő 48 órában további 8 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert éa 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk 5- 5 részletben hozzá keverés közben, majd az elegyet 3 napon ét állni hagyjuk. Az elegyet bepároíjuk, a maradékot 120 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot kétszer 50 ml vízzel és kétszer 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraklumot 30 ml dietil-éterrel mossuk, pH 3-4 értékre savanyítjuk és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktuinokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,7 g nyers 9(S)-(1/H és S/etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2- -a) (1,2)diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk, a diaszlereoizomer keverék alakjában. A kapott diasztoreoizoiner ' keveréket szilikagél vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, 10% ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálással választjuk szét. A diasztereomerek szétválasztását szilikagél-oszlopon történő kromalografálással és 5-15% ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálással hajtjuk végre. A kisebb Rí értéket mutató diasztercoizomert (B-izomer) toluolban oldjuk ób száraz hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéból átkrisátlyositjuk. A kapott 9(S)-(1/H vagy S/-eloxikarboni]-3-fenil-propil-ainino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2)-diazepin-1 (S)-karbonsnv-hidroklorid 202- -207 °C-on olvad (bomlás). Analízis (RSS) vegyületre: CiiHisNsOt.lHCÍ képletre számított: C%=56.5; H%=6.5; N%=9.0; Cl%=7.6; talált: C%-56.1; H%=6.4; N%=8.8; Cl%=7.7. Analízis (SSS) vegyületre: C22H29N30e.1,1HC1 képletre számitott: C%=56.05; H%=6.45; N%=8.9; talált: c%=55.85; H%=6.45; N%=9.0. 3. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismerteteti eljárással analóg módon 1,13 g 8(S)-amino-2, 3.6.7.8.9- hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo-(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav és 2,7 g 2-oxo-4-fenil-vajsav reakciójával 350 mg 8(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2,3,6, 7.8.9- hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo( 1,2--a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsavat állítunk elő, liofilizált keverék alakjában. A kiindulási anyagként felhasznált 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a) (1,2)diazepin-1 (S(-karbonsavat a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: A) 17,2 g akrilsav-tercier butilészlerhez addig adunk dietil-éteres diazometán-oldatot, míg a sárga szín a hozzáadás ulár. 2 percig megmarad. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 300 ml elanolban oldjuk és a kapott oldatot 10%-os palládium-szénkatalizálor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 260 ml etil-acelátban oldjuk, majd 24 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 260 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 0 °C-ra hütjük és 18,76 g klór-hangyasav-benzilészter 50 ml etilacetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A szerves réteget egy óra múlva elválasztjuk, 2 n sósavval és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1:1 arányú etilacetál/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 55-57 °C-on olvadó (dietil-éter és n-hexán elegyóból) szilárd anyag alakjában 10,81 g (25%) 1-benzil-3-(tér cier-butil)-l,3-pirazolidin-dikar boxi látót kapunk. B) 22,02 g ct(S)-(2-benziloxikarbonil-elil)-l,3~dihidro-l ,3-dioxo-2-izoindol-ecetsav (az 1. példa szerint előállított vegyület) és 210 ml vízmentes dietil-éter oldatát 15,01 g foszfor-pentakloriddal 2,5 órán át keverjük. Az elegyel szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban kétszer felveszszük és mindkét ízben bepároljuk. A maradé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
