195964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
24 195964 termék) és 67,4 g (0,167 mól) ( + )-di-p-tolil-D-borkösav-monohidrát elegyét 900 ml izopropanolból kristályosítjuk. 89,9 g (81%) sót kapunk. (oC)d23 = +70,8° (0,2070 g/10 ml metanol). A sót izopropanolból négyszer étkristályositjuk. 39,7 g (36%) anyagot kapunk, olvadáspontja 143-144 °C (bomlás közben). (cc)d23 - +67,8° (0,1993 g/10 ml metanol). A sót 3 n nátrium-hidroxid-oldatlal kezelve szabad bázissá alakítjuk és diklór-metánnal extraháljuk, 1 órán át mágneses keverővei keverve. A diklór-metános fázist sóoldattal mossuk, vizmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, 15,74 g (94%) maradékot kapunk, amelyet metanolban oldunk, hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk és metanol és acetonitril elegyéből háromszor átkristályosítjuk. 12,46 g (24%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 244-251 °C (cc)d” = -42,6° (0,1000 g/10 ml metanol). 27. példa (+)-3cc-(2-Bröm-fenil)-8aß -ok Luhidroindolizin-hidrogén-klorid (1:1) 61,4 g (0,219 mól) lb. példa szerinti előállított ( + )-3oc-(2-bröm-fenil)-8aß-oktahidroindolizinhez 84,6 g (0,219 mól) (-)-di-p-tolil-D-borkósavat adunk és 1200 ml izopropanolból kristályosítjuk. 99,4 g (68%) sót kapunk, (cc)djí = -72,6° (0,1959 g/10 ml metanol). A sót még ötször átkristályosítjuk izopropanolból, 30,5 g (21%) anyagot kapunk, olvadáspontja 143-144 °C (bomlás közben), (cc)d23 = -68,0° (0,2007 g/10 ml metanol). A sót 3 n nétrium-hidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk és mágneses keverövel 1 órán át keverve diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 11,96 g (93%) maradékot kapunk, amelyet metanolban oldunk, hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk és metanol és acetonitril elegyéból háromszor kristályosítunk. 9,12 g (13%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 244-250 °C, (oc)d25 = +41,0° (0,1000 g/10 ml metanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű oktahidroindolizin-származékok - a képletben A jelentése A-C gyűrűrendszerként fenil-, naftil-, 3-7 Bzénatomos cikloalkil-, tienil-, vagy pirazinilcsoport kialakításéhoz szükséges atomok, R1 jelentése egymástól függetlenül ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1 vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, halogénatom, vagy hidroxil-csoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkinilcBoporl, és x értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése fenilcsoport kialakításához szükséges CBoport, akkor i) x értéke 1, 2 vagy 3, és ii) ha x értéke 1, akkor R1 jelentése p-helyzetű fluoratomtól eltérő -és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű kalkonszármazékot - a képletben A, R1 és x jelentése a tárgyi körben megadott -katalitikusán hidrogénezünk, s egyidejűleg ciklizálunk, vagy b) egy (VI) általános képletű részlegesen telített indolizin származékot - a képletben A, R1 és x jelentése a tárgyi körben megadott -katalitikusán redukálunk, vagy c) egy (IX) általános képletű iminiumsót - a képletben A, R1 és x jelentése a tárgyi körben megadott -katalitikusán hidrogénezünk, és egy fenti a)-c) eljárással kapott, szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben a kapott izomer elegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és a 8ahelyzetben lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetűek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8ahelyzetű hidrogénatomok 'oc-helyzetüek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatografáljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c.) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8ahelyzetű hidrogénatomok ß-helyzetüek, azzal jellemezve, hogy a kapott izomerelegyet kromatograféljuk vagy frakcionáltan kristályosítjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c.) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a 3- és 8a-25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
