195961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(1H)-kinolon-származékok előállítására
2 195361 3 A találmány olyan szívműködést serkentő, szubsztituélt kinolol-szérmazékokkal foglalkozik, melyek általában szelektíven fokozzák a szivizomzat összehúzódásának erejét anélkül, hogy a szívritmust lényegesen gyorsítanák. A vegyületek alkalmasak a szív állapotának gyógyító vagy megelőző célzatú kezelésére, különösen a szívműködés elégtelenség esetén. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű - ahol Hét jelentése 1, 2 vagy 3 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluormetil, ciano-, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituélt imidazolil-, pirazolil-, triazolil- vagy tetrazolilc söpört, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szánatomos alkil- vagy trifluormetilcsoport vagy halogénatom, és Hét a kinolingyűvű 6-os és R a 8-as helyzetéhez kapcsolódik, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent - 2-(lH)-kinolonok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. A .halogénatom' fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. A 3 és 4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek elágazónk és el-nem-ágazóak. Előnyös alkilcsoport és metilcsoport. Noha az (I) általános képletet 2—{1H)— -kinolonként irtuk fel, tudatában kell lennünk, hogy az 1. ábrán bemutatott tautomeriznuis létezik. Mithogy azonban a keto-alakot tekintik stabilabbnak, a találmányban szereplő végtermékeket kinolonokként nevezzük el és ábrázoljuk, annak tudatában, hogy mindkét tautomer jelen lehet vagy, hogy egyes vegyületek esetében éppen a hidrcxi-tautomer lehet • döntő mennyiségben jelen. Az alábbi bejelentés értelemszerűen mindkét tautomer formát magéba foglalja. A 3- és 4-helyzetü szénatom között előnyösen kettőskőtés van. Az R jelentése előnyösen hidrogénatom, raetilcsoport, -CF3 csoport vagy brómatom. Legelőnyösebb, ha R jelentése hidrogénatom vagy metilcsöpört. A .Hét" előnyős szubsztituensei a -Cila, -CF3, -NO2, -NH2, -CN, -Br vagy -J csoport. Közelebbről, előnyös .Hét' csoport az imidazol-l-il, 2-metil-imidazo)-l-il, 4-metil-imidazol-l-il, 5-metil-imidazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, 2,4-dimetil-imidazol-l-il, pirazol-1- —il, 4-trifluor-metil-imidazol-l-il-, tetrazol-1- —il—, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il, 3,3-dimetil-l,2,4~triazol-4-il, tetrazol-2-il, 1,2,4-triazol—4—il, 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il, 5- -bróm-2,4-dimetn-lmidazol-l-il, 5-jód-2,4—dimetil-imidazol-l-il vagy 5-ciano-2,4-dimetil-imidazol-l-il. A legelőnyösebb, ha a .Hét' jelentése 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-l-il-, 2,4-dimetil--imidazol-1-il-, tetrazol-l-il- vagy 1,2,4-triazol-4-il-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb a (XII) általános képletű vegyület, ahol Hét jelentése 2,4-dimetíl-imídazol-1-il-, 2,4-dimetil-5-nitro-imidazol-I-il-, tetrazol-I-il- vagy l,2,4-tríazol-4-il-csopört. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói általános nem-toxikus savakkal alkotott savaddiciós sók lehetnek. A aavaddíciós sók gyógyászati szempontból alkalmazható anionja például klorid, bromid, jodid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, maleét, furnarat, laktét, tartarét, citrát, glükonát, meténszulfonát és p-toluol-szulfonát lehet. Fémsók is képződhetnek főleg az alkáliföldférr. és az alkélifémsók előnyösek, így a nátrium- vagy káliumsók. Valamennyi sót ismert módon állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő tevékenységének hatásosságát az alábbi vizsgálatok segítségével éllapíthajuk meg: a) növekvő kontrakciós erő a .Starling' kutya szív-tüdő preparátuméban a bal kamrakatétei en keresztül mérve; b) növekvő szívizom összehúzódás (bal szívkarnm. dp/dt max.) elaltatott kutya bal kamrakatéterén keresztül mérve; c) növekvő szívizom Összehúzódás éber kutyán mérve a bal kamrába beültetett transzduktoron (dp/dt max.) vagy kihozott nyald verőérhúrkon keresztül (szisztólés időintervallumok). Az (a) vizsgálat esetében a vizsgálandó vegyület pozitív inotrop hatásét a bólusz beadása után a .Starling" kutya szív-tüdő preparátumán mérjük. Ebben a vizsgálatban megtudjuk, hogy a vizsgálandó vegyület mennyire szelektiv az összehúzódás erejének növelésébe, szemben az összehúzódás gyakoriságává'. A (b) vizsgálatnál a vizsgálandó vegyület pozitív inotrop hatását az intravénás adagolás után, elaltatott kutyán mérjük. Ez esetben a kísérleti vegyület hatásának nagyságát és időtartamát, valamint az összehúzódás erejére vonatkozó szelektivitását - szemben az összehúzódás gyakoriságéval - kapjuk meg. mint perifériás, például a vérnyomásra gyakorolt hatást. A (c) vizsgálatnál a kísérleti vegyület inotrop hatását éber kutyákon mérjük a vegyület intravénás vagy szájon keresztüli beadása után, a bal kamrába épített transzduktoron (dp/dt max.) vagy kivezetett nyaki verőérhúrkon keresztül (szisztólés időintervallumok). Ebben a vizsgálatban a kísérleti vegyület inotrop hatásának nagyságát, az öszszehúzócás erejére vonatkozó szelektivitását - szemben az összehúzódás gyakoriságával - és az inotrop hatás idejét egyaránt mérjük. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is alkalmazhatjuk, de általáno5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
