195952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos imino-alfa-karbonsavészterek racemátjainak szétválasztásár
7 195952 8 járás segítségével. A kapott termék kémiailag és optikailag egyaránt igen tiszta. 1. példa r O A) dacé ni cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0.]ok tán-3-karbonsav-benzil-észtev 50,4 g (0,2 mól) cisz-endo-azabiciklo jq [3.3.0]oktán-3-kat bonsav-benzil-észter-hídroklorid rácéin elegyét 250 ml terc-butil-metil-éterben szuszpendálunk és 0-5 °C belső hőmérsékleten az elegyet erőteljesen kevertetjük. Keverés közben 8,8 g (0,22 mól) nátri- jg um-hidroxidnak 90 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá. Amikor a reakcióelegy feltisztul (mintegy 15 perc eltelte után) a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 30-30 ml terc-butil-metil-éterrel kétszer extraháljuk, 20 majd a vizes fázist elöntjük. Az egyesitett szerves fázisokat 30-30 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban, majd nagy vákuumban bepároljuk; ily módon 47,5-48,5 g 35 csaknem színtelen olajos terméket kapunk. (Hozam: 96,8 - 98,8%). B) Cisz-cndo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-(S)- 3g havbonsa v-dibenzoil- tartava t 37,7 g (0,1 mól) dibenzoil-L-borkösav-hidrátot szobahőmérsékleten 60 ml 2-butanonban oldunk. Az oldathoz 10-15 °C belső 35 hőmérséklet mellett 24,6 g (0,1 mól) rácéin endo-2-azabiciklo[3.3.0.]ooktán-3-karbonsavbenzil-észternek 40 ml 2-butanonnal készült oldatát adjuk (exoterm reakció), majd az ele-' gyet 0,2 g dibenzoil-tartaráttal beoltjuk. Az 4g elegyet 30 percig erőteljesen kevertetjük a fenti hőmérsékleten, mindaddig, amíg egy sűrű, színtelen szuszpenzió nem keletkezik (mintegy 30 perc alatt). Az elegyet ezután 0 °C belső hőmérsékletre lehűtjük, 30 percig 45 ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd mintegy 30 perc alatt 100 ml terc-butil-metil-étert és 25 ml 2-butanon elegyét adagoljuk a reakcióelegyhez, miközben a belső hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Ezután a reakció- 5g elegyet még egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd vízsugárszivattyú segítségével szűrjük, ezután 20-20 ml 1:1 arányú terc-butil-metil-éter és butanon-eleggyel kétszer gondosan mossuk. Szárítás 55 után 27,0 g (89,5% = 88,3% a racóm hidrogén-kloridra számítva) cím szerinti sót kapunk. Op.: 108-109 °C. [cc]zo d = -87,7° (c = 1, CH3OH) 60 1 C) Cisz-endo-2-azabiciklof 3.3.0]ok tán-3-karbonsav-ben zil-észtev-hidrogcn-klovid 65 18,11 g (30 mmol) 1, példa B) pontja szerint előállított, tisztitatlan dibenzil-tartarétot 75 ml diizopropil-éterben erőteljesen keverünk, mindaddig, amíg a kristályok szét nem esnek és egy sima szuszpenziót nem kapunk. A szuszpenzióhoz 15 °C alatti hőmérsékleten 3,0 g (75 mmól) nátrium-hidroxidnak 50 ml vízzel készült oldatát adjuk, az elegyet erőteljesen kevertetjük mindaddig, amíg az elegy teljesen oldattá nem alakul. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 10-10 ml diizopropil-óterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesitett szerves fázisokat' 10-10 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, kis mennyiségű optikailag aktív Aoo-benzil-észter hidrogén-kloridsóval beoltjuk, majd keverés közben az elegyhez lassan éteres sósav-oldatot adunk mindaddig, amig az elegy savanyú nem lesz. A színtelen sósavas-sót 10 perces keverés után leszűrjük, majd 10-10 ml diizopropil-éterrel kétszer mossuk. Szárítás után 8,1 g (95,8%) színtelen kristályt nyerünk. Op.: 183-185 °C. [<£)*> 0 =-32,7° (c = 1, CH3OII)-38,4" (c = 1, H2O) A kiindulásként felhasznált rácéin cisz-er>do-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-knrbonsav-benzil-észterre számított összhozam: 84,6%. 2. példa A) (S)-Azabiciklo [3.3.0] oktán-3-karbonsav-benzil-észter-dibenzoil- tartavátJa 1) 15,1 g (0,04 mól) dibenzoil-L-borkösavhidratot szobahőmérsékleten 00 ml etii-acetátban oldunk, majd 15-20 "C belső hőmérsékleten az oldathoz 9,82 g (0,04 mól) racém cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0Joktán-3-karbonsav-benzil-észtert adunk. Az elegyet 0,1 g dibenzoil-tartaráttal beoltjuk, a fent megadott hőmérsékleten további 15-30 percig kevertetjük mindaddig, amíg egy sűrű szuszpenzió nem képződik, ezt kővetően az elegyet 0 °C belső hőmérsókietrelehűtjük. 15 perccel a hőmérséklet eléi'ése utón 40 ml etil- acetátnak 8 ml terc-butil-metil-éterrel készült elegyét csöpögtetjük lassan, (mintegy 15 perc alatt) az elegyhez. Ezt követően még további egy óra hosszat kevertetjük az elegyet 0 °C hőmérsékleten, majd a keletkezett, halványsárga színű szuszpenziót vizsugórszivattyú segítségével szűrjük. 9-9 ml etil-acetáttul, majd 1 ml terc-butil-metil-éterrel a csapadékot kétszer mossuk, ezután a csapadékot szobahőmérsékleten szárítjuk. 12,1 g (100%) halványsárga színű kristályos anyagot kapunk. Op.: 104-108 °C. [ocJ2C b = -84,7° (c = 1, CH3OH). 2) 10 g fentiek szerint előállított dibenzoil-tartarátot 30 percig 30 ml 2-butanonnal 5
