195952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos imino-alfa-karbonsavészterek racemátjainak szétválasztásár
3 195952 4 A találmány tárgya eljárás biciklusos imino-oc-karbonsav-észterek racém elegyeinek szétválasztására. A szétválasztás során optikailag tiszta (la) és (Ib) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő. A képletekben R1 jelentése benzil-csoport a) A jelentése hidrogénatom, továbbá B és C együttes jelentése -(CHz)n- képletü csoport, amelyben n értéke 3, vagy b) C jelentése hidrogénatom, továbbá A és B együttes jelentése az a) pont alatt megadott jelentéssel azonos. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (la) és (Ib) általános képletü racém észtereket - a képletben R1, A, B és C jelentése a fent megadottal azonos - (II) képletü optikailag aktiv dibenzoil-borkősavval reagállatjuk észterben, ketonban vagy éterben vagy ezek elegyében, a két diasztereomer só közül az egyiket észterből, ketonból, éterből vagy ezek elegyéből optikailag egységes alakban kristályosítjuk, a diasztereomer sót adott esetben átkristályositással, átoldással vagy kikeveréssel tisztítjuk, majd vizes alkálifém-hidroxid-oldattal elbontjuk, és a kapott (la) illetve (Ib) általános képletü optikailag tiszta bázist adott esetben vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben felveszszük és az Így kapott optikailag tiszta bázist közvetlenül felhasználjuk vagy ásványi savval tárolható sóvá alakítjuk. Ismeretes, hogy racém elegyeknek tiszta kristályos dinsztereomer-só formájában való kvantitatív szétválasztása olyan cél, amit csak ritkán lehet elérni. Általában többszöri frakcionált kristályosítást kell végezni, ami igen. munkaigényes, ezenkívül rendszerint jelentős anyagveszteséggel is jár. Előre nem lehet megállapítani, melyek a racém-elegy szétválasztásának feltételei, hogy milyen oldószert és milyen optikailag aktív segédanyagokat kell alkalmazni. [(Greenstein J. P., Winitz M.: .Chemistry of the Amino Acids 716-717 New York (1961)]." Biciklusos imino-oc-karbonsavak racémelemcinek szétválasztását ismerteti a 115 345 számú európai szabadalmi bejelentés. Eszerint a megoldás szerint a biciklusos imino-oc-karbosavakat N-acilezett optikailag aktív aminosavak segítségével, így például N-benzíl-oxi-karbonil-S-fenil-alaninnal diasztereomer-sóvá alakítják, majd frakcionált kristályosítással a diasztereomereket szétválasztják. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a racém biciklusos imino-oc-karbonsavak szétválasztáséhoz a benzoil-borkösav-származékok igen kedvező eredménnyel alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásnál az (la) és (Ib) általános képletü racém-észtereket (II) képletü, optikailag aktív dibenzoil-borkósavvá kezeljük. A műveletet olyan oldószerben végezzük, amelyben csak a diasztereomerek egyike kristályosodik ki. A kapott sót kívánt esetben átkristályositjuk, újra oldjuk vagy keveréssel elkülönítjük és ily módon tisztítjuk; ezután a kapott, optikailag egységes sót bázis hozzáadásával megbontjuk, amikor is az (la) és (Ib) anlipód közül az .egyiket tiszta formában kapjuk meg. A rosszul oldódó diasztereomer-só elkülönítése után visszamaradó anyalúgból kinyerjük a jól oldódó diasztereomer-sót, amiből azután elkülöníthetjük a másik antipódot. A találmány szerinti eljárást célszerűen olyan (la) és (Ib) általános képletü vcgyülelek racém elcgyeinél alkalmazzuk, amelyek képletében A és B jelentése — (Cllz)a— és C jelentése hidrogénatom. Előnyös, ha e vegyületel; cisz-endo konfigurációjúnk. Az optikailag egységes biciklusos imino-oc-karbonsa-észterek optikailag tiszLa, angioteszlint-étlakító enzim-inhibitorok szintézisénél kiindulási anyagként alkalmazhatók. E vegyületek előállítását az 50 800, 49 658, 46 953 és 79 022 számú európai szabadalmi bejelentés valamint a 4 344 949 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A 115 345 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert eljárással szemben a találmány szerinti megoldás előnye, hogy a segédanyagként alkalmazott dibenzoil-borkősav lényegesen gazdaságosabb, mini az ismeri megoldáshoz szükséges optikailag aktiv R vagy S aminosavak N-acil-szárniazékai. A találmány szerinti eljárásnál nem szükséges álkri; tályosilást végezni és a kapott, optikailag egységes (la) és (Ib) általános képletü ant pódok hozama is kedvezőbb. A találmány szerinti eljárással kapott (la) cs (Ib) általános képletü anlipódok tisztasága is kedvezőbb. A találmány szerinti eljárásnál az (la) + (Ib) általános képletü racém vegyületeket sóikból felszabadítjuk. Ehhez a lépéshez szervetlen savakat alkalmazunk. A műveletet kétfázisú rendszerben végezzük, amely híg nálrium-hidroxidból és előnyösen éterből, mint például diizopropil-élerből vagy biilil-melil-ét?rböi áll. A sót előnyösen 0 és 20 '*C közötti hőmérsékleten kcvertoljük, majd a fázi-sekat elválasztjuk, miután a szilárd anyag feloldódott. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes fázist a megfelelő éterrel exlraháljuk, majd a szerves fázist belöményitjük; ily módon a racém vegyületet sóiból felszabadítva kapjuk meg, igen jó hozammal (9G - 99%). Ezenkívül meg kívánjuk jegyezni, hogy a fázisok szétválasztása problémamentesen megy végbe, nem lép fel eiuulzióképzödcs sem, mint az melilén-k lórid alkalmazása esetében észlelhető. A diasztereomer benzoil-tarlnrálokal oly módon állítjuk elő, hogy az (la) és (Ibi általános képletü racém biciklusos imino-uc-karbonsav-észtereket (II) képletü optikailag aktiv ben?;oil-borkösftvval reagállatjuk. A műveletnél 0,5-1,5 mól, előnyösen 0,9-1,1 mól dibenzoil-borkősavnt használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
