195947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-formanilid előállítására
2 195947 3 A találmány tárgya új eljárás N-metil-formanilid előállítására formanilid metilezésével. Ismeretes, hogy az N-metil-formanilid értékes gyógyszer intermedier. Segítségével aktivált aromás vegyületekre a Vilsmeyer-reakció felhasználásával formilcsoportot vihetünk be. Ilyen, a gyógyszeriparban széles körben használt, formilcsoportot tartalmazó aromás vegyület például a veratrumaldehid, a 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid stb. Az N-metil-formanilidet általában N-metil-anilinből hangyasavval állítják elő [Houben-Woyl: Methoden der Organischen Chemie, 11, p. 27.]. Ez az ismert eljárás jó hozammal adja a terméket, azonban a kiindulási anyag, az N-metil-anilin előállítása csak gőzfázisban, magas hőmérsékleten és nagy nyomáson lehetséges anilin metilezésével. Az ilyen Lípusú metilezéseknél emellett nemcsak a kívánt monometil-anilin képződik, hanem dimetil-anilin is, és reagálatlan anilin is marad a reakcióelegyben. E termékek elválasztásához igen jó tányérszámú rektifikáló kolonna, jelentős energia- és időfelhasználás szükséges. Az N-metil-formanilid előállítható anilinból egy lépésben is, ortohangyasav-metilészterrel [J. Am. Chem. Soc., 78, 4778 (1956)]. Ennél az ismert eljárásnál a nehezen hozzáférhető ortohangyasav-metil-észterből kétszeres mólfelesleg szükséges és a termelés is csak 61%. A találmány célja gazdaságos eljárás biztosítása az N-metil-formanilid előállítására könnyen hozzáférhető nyersanyagok felhasználásával. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha az anilinből és hangyasavból egyszerű forralással nyerhető formamilidet dimetil-szulfóttal metilezzük fázistranszfer katalizátor és bázis jelenlétében. Ekkor jó termeléssel kapjuk az N-metil-formanilidet. Ez a felismerés az irodalom eddigi ismeretei alapján nem volt várható. K. B. Wiberg és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 79, 3160 (1957)] ugyanis foglalkoztak már formanilid metilezésével és azt tapasztalták, hogy a formanilid ezüst-sóját metil-jodiddal reagáltatva 56%-os hozammal O-metil származék, azaz N-fenil-formimido-metil-észter képződik. Az O-metil vegyület magas hőmérsékleten, gyenge hozammal izomerizálódik át csak N-metil vegyületté. A találmány szerinti eljárással ezzel szemben 80% körüli hozammal tiszta, O-metil vegyülettől mentes N-metil-formanilidet tudunk előállítani. A találmány szerinti eljárásnál a dimetil-szulfátot a formanilidhez képest általában mólekvivalens mennyiségben vagy legfeljebb 2-3-szoros mennyiségben vesszük. Fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumvegyületeket, például toLraalkil-ammónium-halogendiet, így tetrabut il-ammónium-bromidot, benzil-trialkil-ammónium-halogcnidet, például benzil-trimetil-ammónium-bromidof vagy koronaéterckeí,, például 1,4,7,10,13- -pcntaoxn- oiklr.pontadekánt, 1,4,7,30,13,16— -hexaoxa-ciklook tadekánt, 2,3,11,12-dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxa-oiklooktadeka-2,l 1-diént vagy 2,3,11,12-diciklohexil-I,4,7,10,13,16- -hexaoxa-ciklook tódéként használunk. Bázisként alkálifém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy alkáliföldfém-hidroxidokat alkalmazhatunk, például nátrium-hidroxidot, káliuin-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalcium-hidroxidot és hasonló vegyüleleket. A dimetil-szulfátos alkilezést végezhetjük szerves bázisok jelenlétében is, így trimetil-amin, trietil-amin, píridin, 1,4-dimetil-piperazin is alkalmazható bázisként. A találmány szerinti eljárást célszerűen egy, a reakcióban közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre oly módon, hogy a formanilidet szerves oldószerben, például toluolbari oldjuk, hozzáadjuk a szükséges mennyiségű dimotil-szulfátol és hűtés közben hozzáadagoljuk a bázist, célszerűen tömény vizes oldalban. Ezután vizes hígítással a reakcióelegyet megbontjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázisból a terméket desztillációval kinyerjük. A találmány szerin Li eljárásnál kiindulhatunk külön lépésben előállított és tisztított formanilidből, vagy eljárhatunk úgy, hogy anilint és hangyasavat reagáltatunk, a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó nyers formanilidet metilezzük dimetilszulfáttal. A találmány szerinti eljárás 90%-os termeléssel szolgáltat nagy tisztaságú N-metil-formanilidet. Az eljáráshoz könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokra van szükség, s rendkívül egj'szerűen, légköri nyomáson és gyakorlatilag környezeti hőmérsékleten kivitelezhető, ezért az energiaigénye csekély. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa 12,1 g (0,1 mól) formanilidhez hozzáteszünk 50 ml toluolt, 17,56 g (0,14 mól) dimetil-szulfátot, és 0,5 g tetrabutil-ammónium-bromidot. Hűtés közben, 15-20 "C között 2-3 óra alatt beadagoltuk 5,6 g nátrium-hidroxid 7 ml vízzel készült oldatát. Két óra utánkeverés után 50 ml vízzel hígítottuk az elegyet, a szerves fázist vízzel, híg sósavval, majd vízzel mostuk és a toluolt lepároltuk. 12,17 g (90%) N-metil-formanilidet kaptunk, mely gázkromatográfiás vizsgálat alapján 99%-os tisztaságú. Fp. 242-244 °C. 2. példa 186,26 g (2 mól) anilinhez 100 tnl 85%-os hangyasnvat adunk, és másfél órán át forraljuk, majd vákuumban a hangyasavat és a vi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
