195944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-hidroxi-4- és/vagy 5-(szubsztituált)-fenil-cikloalkanolok előállítására
1959-1-1 8 jából) a megfelelő 4-R2-2-ciklohexan-l-onnal reagáltatjuk (például 4-R2-2-ciklohexen-l-onnal), ahol R2 alkenilcsoportot vagy X csoporttal Bzubsztituált alkilosoportot jelent, melyben X’ azonos az X szubsztituenssel vagy annak prekurzora, például -O-benzilcsoport, mint a hidroxilcsoport prekurzora; -CH(OCH3)2 vagy -HCOCH2CH2O csoport, mint a -CHO csoport prekurzora. Alkalmas közömbös oldószerek a ciklusos és aciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán és etilénglíkol-dimetil-éter (diglim). A Grígnardreagenst ismert módon állítjuk elő, például a bróm-reagenst és a magnéziumot 1 : 2 mólarányban reagáltatva közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kapott keveréket ezután lehűtjük 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre. A használt réz(I)-jodid raenynyisége nem kritikus, hanem széles határok között változtatható. 1 mól bróm-reagenshez mintegy 0,2-0,02 mól rézvegyületet használva kielégítő kitermeléssel kapunk cikloalkanoult, melyben a fenolos hidroxilcsoport védve van [(II) általános képlet, Rí = védőcsoport]. A (II) általános képletű vegyületnek úgy is előállíthatok, hogy egy alkalmas 3—(Z— -W-szubsztituált)-fenol rézszármazékát melynek hidroxilcsoportját megfelelően megvédtük - alkalmas 4- vagy 5-szub8ztituált cikloalk-2-en-l-onnal reagáltatjuk közömbös oldószerben, alacsony hőmérsékleten, például -20 °C alatt. Megfelelő védőcsoportok a fentebb felsoroltak, természetesen a benzilvagy helyettesített benzilcsoport kivételével, amely lehasadva a 3-(Z-W-szubsztituált)-fenol rézszármazékának prekurzoraként szolgáló lítiumszármazék előállítása sorén. Ennél az eljárásváltozatnál különösen hasznos védőcsoport a tetrahidropiranilcsoport. E védőcsoport könnyen bevihető a fenol-reagensbe, stabil a további reakciók körülménykei között, amikor a védett vegyület közbenső termékként szolgál, és hidrolízissel kényelmesen eltávolítható. A 3-(Z-W-szubsztituált)-fenol rézszármazékát a fenolvegyület lítiumszármazékából állítjuk elő, a lítiumszármazékot 1-hexin-rézzel kezelve. A rézszármazék hatására a cikloalk-2-en-l-on reagens konjugált C=C-C=0 rendszerében 1,4-addíció következik be, ellentétben a megfelelő lítiumszármazékra jellemző 1,2-addícióval. Ez az alternatív 1,4-addíciós művelet természetesen ugyanahhoz a vegyülethez vezet, mint a fentebb leírt Grignard-reakció. Alkalmazásával általában jobb kitermeléssel állítjuk elő a (II) általános képletű vegyületeket. Megjegyzendő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R és ORi egyaránt hidroxilcsoportot jelent, Y jelentése -CH2-CH(Rr)- csoport, R2 (Cík^OH csoportot és Z-W 1,1-dimetil-heptil-csoportot jelent, a példaként bemutatott sajátos reakciósorban (52-57. példa) olyan közbenső termékeket alkalmazunk, melyekben a Z-W csoport 1 ,l-dimetil-2-heptenil-csoportot jelent és amelyet a reakciósor utolsó műveletében 1,1-diinetil-heptil-csoporttá hidrogénezünk. A fenti l,l-dimetil-2-heptenilcsoj)ort redukciója természetesen kívánt esetben a reakciósor bármely szakaszában végrehajtható, azaz nem szükséges a végső műveletig halasztani. Ezután a védett cikloalkanont kívánt esetben a védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel kezeljük. A benzilcsoport könnyen eltávolítható a fent leírt eljárással. A tetrahidropiranilcsoportot savas reagenssel távoli tjük el. Ha a megfelelő 4-R2-2-ciloalken-l-on nem szerezhető be, vagy ismert eljárásokkal nem állítható könnyen elő, a (II) általános képletű vegyületek, melyekben R2 formilcsoportot jelent, köztitermékként alkalmazhatók a (II) általános képletű vegyületek előállításához. R2 jelenthet 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, az ilyen cikloalkanolok szolgálnak közbenső termékekként az olyan megfelelő cikloalkanolok előállításához, melyekben R2 hidroxi-alkil- vagy oxo-alkil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű cikloalkanol vegyületeket a védett cikloalkanonokból állítjuk elő redukció útján. Redukálószerként nátrivm-bór-hidridet alkalmazunk, mert nemcsak lielégitő termék-kitermelést eredményez, hanem visszatartja a védőcsoportot a fenolos l.idroxilcsoporton és elég lassan reagál hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) ahhoz, hogy azokat oldószerekként lehessen alkalmazni. Általában mintegy -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteket használunk. Alacsonyabb hőmérsékletek, mintegy -70 °C-ig is alkalmazhatók a redukció szelektivitásának fokozása céljából. Magasabb hőmérsékleteken a nátrium-bór-hidrid reakcióba lép a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerrel. Ha magasabb hőmérséklet szükséges egy adott redukcióhoz, oldószerként izopropil-alkoholt vagy dietilénglikol-dimetil•étert használunk. Az (I) általános képletű cikloalkanolok, melyekben ORi hidroxilcsoportot jelent, természetesen a védett cikloalkanon közvetlen katalitikus redukciójával palládium/szén alkalmazásával, vagy a nem-védett cikloalkanon (II) általános képlet, ORi = OH) redukciójával s előállíthatok. A gyakorlatban előnyösen az (I) általános képletű nem-védett cikloalkanolokat (ORi = OH) benzilcsoporttal védett cikloalkanolok (ORi = benzil-oxi) redukciójával állítjuk elő, mivel ez lehetővé teszi a redukció sztereokémiái befolyásolását és főtermékként a cisz-hídroxi-epimer képződését, és ezáltal megkönnyíti az epimer alkoholok szétválasztását és tisztítását. Azokat a vegyületeket, ahol R2 alkenilcsoportot jelent, a megfelelő (1) általános képletű hidroxi-alkil-származékokká bórhidri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 5
