195838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio)-morfolin-csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeptid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195838 8 (.ort a mar megadott mődszer szerint hidrogouolilikusnn hasíthatjuk. Lehetséges továbbá a (I) általános kőplató lioétorben lévő tioétercsoportot SO-csoportlá vugy SOz-csoporllá oxidálni, vagy a (l) általános képletű szulfoxidban az SO-osoporlol SOi-csoporttá oxidálni. Ha azulfoxidol akarunk előállítani, akkor például hidrogún-poruxiddal, pcrsavval, így ni-per-bonzooBnvval, Cr(VI)-vogyülelekkol, így króinsavvnl, KMnCh-vel, 1-klór-bonztriazollal, Ce(IV)-vogyülottel, így (NíUhCoíNCb)», nogatív szub- Bztituáll aromán diazóniumsóval, így o- vagy p-nilrofenil-diuzónium-kloriddal vagy elokt.rolitikuBuu, viazonylag enyhe körülményük között, és viszonylag alacsony hőmérsékleten (kb. -80 “C - +100 °C) oxidálunk. Ellenben, lm szulfont akarunk (előállítani (tio-ótorből vugy azulfoxidból), akkor ugyanezekkel az oxidálószerokkel erősebb körülmények között és/vagy fölöslegben, valamint általában tnugusabb hőmérsékleten folytatjuk le az oxidációt. Ebben az átalakításban a szokásosan alkalmazott közömbös oldószereket adagoljuk vagy ezek vannak jelen a rendszerben. Közömböö oldószerként megfelelő például a víz, a vizes ásványi savak, n vizes alkálilúgok, a kis szénatomszámú alkoholok, így a metanol vagy az etanol, az. éter, így az otil-acctát, a keton, így az acoton, a kis azénatomnzémú karbonsavak, így az ecctsav, a nitrilek, így az neotonitril, a szénhidrogének, így a benzol, a klórozott szénhidrogének, így a kloroform, vagy a űzőntetruklorid. ElőnyÖH oxidálószer a 30%-os vizoa hidrogénperoxid. Ezt a vogyülotet számított mennyiségben történő alkalmazásakor oldószerrel, (gy ccctsavval, acetonnal, metanollal, etanollal vagy vizes nátronlúggal adagoljuk -30 - 100 °C hőmérsékleten, szulfoxid előállításához, magasabb hőmérsékleten fölöslegben adjuk, előnyösen ecetsavban vagy ocetsav és oeol-nnhidrid ologycvol a szulfonok előállításához. A (I) általános képlotű bázist savval a megfelelő savnddiciós sóvá alakíthatjuk. Ebben az átalakításban különösen azok a Fia vak jönnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Így például szorvos savakat alkalmazhatunk, például kénsuvat, salétromsavat, halogén, hidrogénsavakat, így lüdrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforoavut, így orlo-foszforsavat, szuifaminsaval, továbbá szorvoa savakat, különösen alifás, aliciklusos, araíifás, aromás vagy hotnrociklusos egy vagy több-bázisos karbon-, nzulfon- vngy kénsavat, például hangyusavat, ecctsuvat, propionsavat, pivalinsay.-vt, dictil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimoi-msavat, fumársavat, malejusavat, tojsavat, borsavat, almasavat, benzoosavnt szalioilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsuvat, citromsnvat, glukonsavat, uszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, melánvngy otán-szulfonsnvat, otán-diszulfonsavat, 2-hidrcxi-etán-szulfonsavat, benzol- s /. u 1 fo n -savat, p-toluol-szulfonsavat, riaftalín-mono- és -diszulfonsavut, luuril-kénsaval. A fiziológiailag nem elfogadható sókat, így például a pikrátoknL a (1) általános képletű vegyüljetek izolálásánál és/vugy tisztításánál alkalmazhatjuk. A (I) általános képletű vcgyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható savnddiciós sóit felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállításához, amikoris a vegyülelekol legalább egy hordozó- és segédanyaggal összekeverjük ób gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az Így előállított készítményeket mint gyógyszert alkalmazhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagként szerves vagy B7.ervot.lan anyagokat alkalmazunk, olyanokat, amelyek az nnterális (például orális) vagy purenterális alkalmazásra megfelelőek, és rmelyekkel az új vegyületek nem reagálnak, így például a víz, a növényi olajok, a benzii-nlkoholok, poliotilén-glikol, glicerin-Irincetál és egyéb zsirsav-glicerideh, zsoln- Lin, szójalecitin, szénhidrátok, Így a lakióz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulák, sz.irupok, a levek vagy n cseppek megfelelőek, rektális alkalmazásra szuppozilóriumok, a purenterális alkalmazáshoz az. oldatok, előnyösen olajok vngy n vizes oldatok, továbbá, szuszpenziók, emulziók vngy implantátok a megfelelőek. Az új vcgyületeket liofilizállmljuk is, és az előállított Iiofilizátumokat, például injekciós készítményük előállításához fölhasználhatjuk. Ezeket : felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokkal, igy slkositó-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy hálósító szerekkel, emv.lgeáforokkal, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókkal, pufferunyugukkal, szíri-, íz- és/vagy aromaanyagokkal dúsíthatjuk. Amennyibén szükséges, alkalmazhatunk egy vugy több egyéb hatóanyagot is, egy* vagy több vitamint, diurotikumot és/vagy mi Li-hl per lónikumot. A találmány szerinti eljárással előállított anyagokat általában az egyéb ismert kereskedelemben is előforduló peplidekhez vagy a Captopril-hez hasonlóan különösen a 12 <101 sz. eurói ni közzétételi iratból ismert Enalapril vegyilletékhez hasonló módon adagoljuk, előnyösei körülbelül 1 mg és 1 g adagolási egységekben, különösen 5 mg-200 ing/ndagolási egységben. A napi adag előnyösen 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,07-3 mg hatóanyag. A speciális adag uzonbun minden betegnél több faktortól függ, így például az alkalmazott speciális vegyülő!, hatékonyságétól, n beteg életkorától, testsúlyától, általános cgés7BÓgi állapotától, nemétől, a tápláléktól, nz adagolási időközöktől és adagolási módtól, a kiválasztási sebességtől, n gyógyszer kombinációtól és a betegség típusától, erősségétől, valamint a terápiától is. Előnyös az orúl.s ílkalmazás. 5 10 15 20 25 30 35-10 <15 50 55 60 G5
