195838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tio)-morfolin-csoportokat tartalmazó N-alkilezett dipeptid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195838 4 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képleLü tio-inorfolin-csoportoknt tartalmazó N-alkilezoll dipoptidszármazókok S,S,S és S,S,R konfigurációinak és özek clegyeinok, valamint özek savaddíciós sóinak előállítására. A találmány tárgya olyan új, értékes tulajdonságú vogyülotek előállítása, amelyok gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vcgyületoket a humán és az állatgyógyászatban mint gyógyszerhatóanyagot alkalmazhatjuk, különösen profilaxiához és szív-, vérkeringósi- és vórodény megbetegedések kezelésére, de mindenekelőtt hipertónia és szívelégtelenségek kezelésére. Ezenkívül a vegyületoket diagnosztikai célokra is felhasználhatjuk, ezáltal például hipertóniás betegeknél meghatározhatjuk a patológiai állapot fenntartásában közreműködő Renin-angiotenzin-rendszert. Előállítottuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyok képletében Z jelentése kénatom, SO vagy SO2 csoport, Ul és R2 jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot, az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, Hasonló vegyületok már ismertek a 12 401 számú európai közzétételi iratból, továbbá n 48 195, a 79 521 számú európai közzétételi iratból és a 4 374 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Felismertük, hogy a (I) általános képleté vogyülotek és ezek sói nagyon értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt humán szérumban lévő „angiotensin converting" enzimek aktivitását gátolják. Ezt a hatást például a J. W. Ryan és munkatársai, Biochem. J. 167, 501 (1977) szerinti módszerrel lehet bebizonyítani. Magas vérnyomás különböz.ő eseteinél az említett vegyületok vérnyomáscsökkentő hatásúak. A vegyületek iritrugasztrális adagolása után ezek a vegyülotok katéteres spontán hipertóniás patkányoknál vérnyomáscsökkentő hatásúak I törzs: SIIR/NIA-Mo/CIIB-EMD; módszer: Wecks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, 646. oldal (1960)1. Továbbá eleven, normálon patkányoknál (1) angiotensin intravénás injektálásával előidézett vérnyomás növekedést locsökkenthetjük, ha az állatokat ezekkel a vogyülelekkel intragasztrálisan kezeljük I módszer: Sybertz és munkatársai, J. Cardiovascular Pharmacol. 5, 643. oldal (1983)]. Az (I) általános képletben nz alkilcsoportok előnyösen egy vagy kettő, de három vagy négy szénatomot íb tartalmazhatnak. A Z jelentése előnyösen kénatom, továbbá HO- vagy SOj-csoport. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, inetil-, etil-, terc-butil-csoport, továbbá propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy szekunder-butilcsoporl. R2 előnyös jelentése hidrogénatom, melil-, etil-, cikloponlil-, ciklohexil-, továbbá a propil-, izopropil-, butil-, izobulil-, szek-butil—, terc-butil-csoport. A találmány tárgyát különösen azoknak a (1) általános képletű vegyületeknek az előállítása képezi, amelyeknek állulános képletében legalább az egyik szubsztituons egy, a már felsorolt előnyös vegyülotokkel rendelkezik. A (1) általános kcpletű vegyületek néhány előnyös csoportjait a (la) és (Ib) általános képletekkel fejezzük ki, amelyek a (I) általános képlettel megegyeznek, és amelyben a közelebbről nem jelölt csoportok a (I) általános képletnél megadoll jelentésekkel megegyeznek, de a következő Bzubsztitucnsek eltérőek. A (in) általános képletben 7. jelentése kénalom, 10 jelentése hidrogénutom, etil-, terc-butil-csoport, melil-, R2 jelentése hidrogénatom, vagy etilcsoport, metilaz (Ib) általános képletben Z jelentése kénatom, R1 jelentése hidrogénatom, bu ti 1-osopor t, terc-R2 jelentése hidrogénutom vagy etilcsoport. A (1) általános képletű vegyületeknek legalább 3 királis szénatomja van és előállításukkor különböző racemát és oplikuilag aktív formában keletkeznek. Előnyösek a természetes L-aminosav sztereokémiájának megfelelő S,S, S-formák 1(1) általános képletben 7, = oxigénatom], illetve az S,S,R-formók 1(1) általános képletben 7, = kónaloml. A találmány tárgya eljárás a (1) általános képletéi vegyületek S,S,S és S,S,R konfigurációinak és ezek elegyeinek, valumint ezek savaddíciós sóinuk előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületel - a képletben E jelentése az (a) általános képleLü csoport - a képletben Rl és Z jelentése nz 1. igénypontban megudotlak -vugy ennek egy reukcióképes származékát egy (Jii) általános képleLü dikurbonsav-származékkul- a képletben Ii2 jelentése az 1. igénypontnál megadott -, vagy ennek egy reakcióképos származékával roagállutjuk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületel egy (V) általános képletű vegyüleltel reagáltntjuk - a képletekben X és Y közül az egyik jelentése aminocsoj őrt, a másik jelentése X’, és X’ jelenthet klórulomol, brómulomol, jódatomot vugy renkcióképoH funkcionálisul! álalukiloll hidroxilcsoporlot, és R2 és E jelentése az 1. igénypontban megadottak -, és kívánt esetben i) egy (1) általános képleté vegyületel - a képletben R1 és/vugy R2 jelentése hidrogénalom - észlerezünk és/vugy rt 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
