195836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-[L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butiril] kanamicin származékok előállítására
9 195836 10 10 g amikacin bázist 20 ml vízben oldunk, a pll-t 10%-os kénsavval 3-ra állítjuk, majd 100 ml acetont vagy etanolt adagolva 12,68 g cim szerinti vegyületet kapunk. Az amikacin biszulfát C22II43N5 x 2H2SO4 5 Nagynyomású folyadékkromatográfiás titer 72% (elméleti: 74.9%) Kanamicin £ 1% Szulfát i 23% (elméleti: 25%) Viz í. 10% Szárítási veszteség í. 10% (oc ]dm (C 1:1120) i +72° 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 1-N-[L(-)-4-amino-2-hidroxi-butíril]-kanamicin A és -kanamicin B származékok - ahol a képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport - és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik elóállitáséra a (II) általános képletú kanaraicin-származék 6-os helyzetében lévő aminoc80port védése, a kapott vegyűlet acilezése, majd a védőcsoport lehasltása és kívánt esetben a kapott vegyűlet savaddiciós sóvá alakítása útján, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű kanamicint - a képletben R jelentése a fenti - -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 20-30 órán keresztül, N-pikolinoil-oxi-szukcinimiddel reagáltatunk, a kapott 6-pikolinoil-kanamicint szobahőmérsékleten, L-(-)-4-pikolinoil-amino-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észterrel acilezve, a megfelelő (VII) általános képletű l-N-[L-(-)-4-píkolinoiiamino-2-hidroxi-butiril]-6-pikolinoil-kanamicint kapjuk - a képletben R jelentése a fenti -, melyet savas közegben, szobahőmérsékleten, réz(II) acetáttal reagáltatunk, majd az (I) általános képletű vegyületet és a (VIII) képletű védőcsoportot tartalmazó kétértékű réz komplexet szétválasztjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű l-N-(L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butirilj-kanamicin-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy a védőesoport bevitelére alkalmas szerként olyan N-pikolionil-oxlszukcinimidet alkalmazunk, melyet pikolin-savnak vagy kloridjának hidroxi-szukcinimiddel, valamely protikus oldószerben - előnyösen valamely dehidratáló szer jelenlétében - szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel történő reakciójával álllltunk elő. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű l-N-[L-(-)-4-amino-2-hidroxi-butíril]-kanamicin-8zármazék előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan L-(-)-4-pikolinoil-amino-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észtert alkalmazunk, melyet L-(-)-4- -amino-2-hid roxi-va jsavnak pikolinoil-kloriddal, bázíkus közegben, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával és a kapott L-(-)-4-pikolionil-amino-2-hidroxi-vajsavnak N-hidroxi-szukcinimiddel, valamely aprotikus oldószerben, valamely dehidratálószer jelenlétében végzett reakciójával állítunk elő. ::o 25 30 35 4 rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 89.919.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Denkő István vezérigazgató 6
