195835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-fenil-ozidok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászatikészítmények előállítására
u 195835 12 14. péIda 4~(4-Mezil-bcnzil)-fenil-2,3,4-lri-0-aceLil-0 -D-xilo-piranozid előállítása (90. vegyülni) a) (4- Ilid roxi-fenil)-(4-mezil-fenil)-metánon előállítása 25 g (0,102 mól) (4-hidroxi-fenil)-(4-mo~ lil-liofenil)-melanonl 500 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 58 g (0,34 mól) m-klórperbenzoosavat adunk. A reakcióelegyel 40 "C-ra melegítjük, és a fenti hőmérsékleten 48 órán át keverjük. A metanolt ledesztilláljuk és a reakcióelegyel etil-acelólban felvesszük. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, míg a inoBÓfolyadék pH-ja semleges lesz, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bopároljuk. 26,1 g sárga szilárd anyagot kapunk, a hozam 93%. b) 4-(4-Mezil-benzoil)-fenil-2,3,4-lri-0-anotil-ß-D-xilo-piranozid előállítása Nitrogénatmoszfórában, fénytől védve 26 g (0,094 triói) (4-hidroxi-fenil)-(4-mezii-feni))-metanonl 600 ml vízmentes metilén-kloridban részlegesen oldunk, majd egymás után hozzáadunk 47,3 g (0,14 mól) aceto-bróm-xilÓ7,t, 76,5 g (0,56 mól) cink(II)-kloridot és 19,8 (0,11 mól) ozüstimidazolátot. A kapott sárga oldatot 40 °C-on 12 órán át mechanikus keverés mellett melegítjük. A reakcióelrgyet ezután loszűrjük és a szűrletol 1 liter metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist egymást követően 1 n sósavoldattal, vízzel, 45%-os nátrium-hidroxid-odaltal, majd ismét vízzel mossuk, míg a mosófolyadékok pH-ja semleges kémhatásé lesz. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a melilén-kloridol ledeszlilláljuk. 49,9 g viszkózus sárga szirupot kapunk, a hozam 98%. c.) 4-(4-Mozil-benzil)-fonil-2,3,4-lri-0-acelil-/j-D-xilo-piranozid előállítása (90. vogyület) 49, 9 g (0,094 mól) 4-(4-mezil-bcnzoil)-fonil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-D-xilo-piranozidot, 5Ö0 ml vízmentes motilén-koridot és 250 ml Irifluor-ecotsavat adagolunk ogymáB után egy 2 literes gömblombikba, nilrogónalmoszférában. A reakcióelegy színe oárgából nnruncsszínűro változik. Az elegyet 0 “C-ra hűljük, és a fenti hőmérsékleten keverés közben lassan, kis adagokban hozzáadunk 18 g (0,47 mól) nálrium-bór-hidridel. A reakcióclegyet ezután 12 órán ót keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyel ezután jégre öntve liidrolizáljuk, metilén-kloriddal néhányszor exlrnháljuk, az oxlraktumokBl vízzel, majd nótrium-hidrogón-karbonót-oldatlal, végül ismét vízzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mutat. A szerves fizist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkenteti nyomáson bepároljuh. 40,4 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 83%. 15. példa 4-(4-MuziI-benzil)-reniJ-0-D-xilo-piranuzid előáll/tása (89. vegyüld; jele 1008) 20 g (0,038 mól) 4-(4-mezil-benzil)-fcnil-2,3,4-tri-O-acetil-A-O-xilo-piranozidot szobahőmérsékleten 350 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 5,7 ml 7 vegyes%-os nótrium-metilátot. A reakcióelegyel szobahőmérsékleten kiindulási anyag teljes elfogyásáig keverjük (1 óra 30 perc). Az elegyhez ezután a semleges pH eléréséig Ainberlile JH 120 II gyantát adunk, majd az elegyet szűrjük. A kapott sjürlelet csökkentett nyomáson, 40 °C-on bopároljuk. 14,6 g szirupot kapunk, nmely víz hozzáadására kristályosodik. A kristályokat szűrjük, majd izopropariol-izopropil-éter elugyból átkristályosltjuk. 8,73 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 58%. [oc!dib = -10 ° (c = 0,5 g/liler; metanol) A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képlel ü vegyületekel is. A szubsztituensek helyzetét önkényes számozással jelöltük, a fenilcsoporl szénatomjait a centrális -CHj-csóporttól kiindulva kezdtük számozni. A II. táblázat a találmány szerinti eljárással előállított veyületek fizikai állandóit tartalmazza, míg a III. táblázatban az (I) általános képlelü vegyületek farmakológiai vizsgálatának (loxicitás, koleszlerinszint-esökkentó hatás) eredményeit adjuk meg. A farmakológiai vizsgálatokat az alábbi módszer szerint végeztük. Akut toxieitás Az akut toxieitást egéren vizsgáltuk, int— raperitoneális adagolás mellett. A hatást aZ LD.o értékkel fejezzük ki, amely alatt nz állatok 50%-ára nézve halálos dózist érijük, vagy az LDo értéket adjuk meg, vagyis azt a maximális dózist, amelytől az, állatok még nem pusztulnak el. koleszterinszint-csökkentő hatás A koleszterinszint-csökkentő hatást 200-220 g tömegű hím Wístar patkányokon vizsgáltuk. Dózisonként és vegyületenként 10 állatból álló csoporttal végeztük a kísérlete-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 7
