195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
portot, vagy RJ hidrogénatomot és X hidrogénatomot, vagy R1 hidrogénatomot és X 3- -nitro-csoportot, vagy Rl butanoiicsoportot és X 2-nitro-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X hidrogénatomot, vagy Rl acotilcsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R1 acetilcsoportot és X 2-nitro-csoportot, vagy Rl hidrogénatomot és X 2-nitro-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 4-fluor-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 3-trifluor-metil-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és 'X 3,-1— -metilén-dioxi-csoportot, vagy Rl nitrocso-portot és X 2 nitro-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek másik csoportjába azok a vegyültetek tartoznak, amelyekben az l,4:3,b'-dianhidrohexit izoszorbid, a 2-(vagy 5-)- helyzetben levő oxigénatom R2 csoporttal és az 5-(vagy 2-)- helyzetben levő oxigénatom Rl csoporttal van helyettesítve, és azok a vegyületek előnyösek, amelyeknek a képletében R3, R4 és R5 metilcsoiiortot képvisel és R1 nitrocsoportot és X hidrogénatomot, vagy R1 nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R1 hidrogénatomot és X 3-nitro-csoportot, vagy R1 hidrogénatomot és X 2-nitrocsoportot, vagy R1 acetilcsoportot és X 3- -nitro-csoportot, vagy Rl nitrocsoportot és X 4-fluor-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 2-metoxi-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 2,4-metilén-dioxi-csoportot, vugy Rl nitrocsoportot és X 4-ciano-csoportot, vagy R1 nitrocsoportot és X 3-trifluox—metil-csoportot jelent. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyeknek a képletében R1 nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R3 butilcsoportot és R4 és R5 metilcsopovtot jelent; vagy R1 nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R3 izopropilcsoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent; vagy Rl nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R3 etilcsoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent; vagy R1 nitrocsoportot, X 3-riitro-csoportot, R3 allilcsoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent; vagy R1 nitrocsoportot, X 3-nitrocsoportot, R3 izobutilcsoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent; vagy R1 nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R3 terc-butil-csoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent; vagy Rl nitrocsoportot, X 3-nitx'o-csoportot, R3 3-ctoxi-px'opil-csoportot és R4 és R5 metilcsoportot jelent. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljáivása is, amelyek legalább egy, a találmány szerinti eljáxással előállítható vegyületet tartalmaznak gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal vagy. higitószerrel együtt. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az (I) általános lcépletü vegyületeket, hogy A) egy (III) általános képletü arilidén-/}-keto-karbonsavésztert - ahol X, R3 és R4 a fenti jelentésű - ismert módon, (IV) általános képletű enaminokarbonsav-( 1,4:3,6/dianhidro-5 l hexit)észterrel - ahol R1 és R5 a fenti jelentésű - reagálhatunk, vagy D)egy (V) általános képletű aldehidet - ahol X a fenti jelentésű - ismert módon, (VI) általános kcpletü fl-keto-karbonsavószterrel - ahol R3 és R4 a fenti jelentésű - és (IV) általános képletű enaminokarbonsav-( 1,4:3,6-dianhidrohexitlószterrel - ahol Rl és R5 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy C) egy (V) általános képletű aldehidet - ahol X a fenti jelentésű - ismert módon, (VII) általános képletű enarainokarbonsavésztsrrel - ahol R3 és R4 a fenti jelentésű - és (VIII) általános képletű ű-keto-karbonsav-(1,4:3,6-dianhidrohexit)észterrel - ahol Rl és R5 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy D) egy (III) általános képletű arilidén-fl-keto-karbonsavésztert - ahol X, R3 és R4 a fenti jelentésű - ismert módon, (VIII) általános képletű ű-keto-karbonsav-(l,4:3,6-dianhidx’ohexitlószterrel -ahol R1 és R5 a fenti jelentésű - és ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület acil-azérmazékét sóvá alakítjuk. Az A)-D) eljárások megvalósításakor a reakcióban résztvevő anyagokat körülbelül moláris mennyiségekben alkalmazzuk. Az ammóniát előnyösen fölöslegben adagoljuk. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül, de elvégezhetjük vízben vagy bármilyen más, a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben is. Ilyen oldószerek előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol és izopx-opanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, dioxán, teti’ahidrofurén, glikol-monometil-éter és glikol-dimetil-éter vagy a jégecet, piridin, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérsékletek tág határok között változtathatók, általában 20 °C és 200 °C közé esnek. Előnyösen 50-120 °C-on, különös sen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük a x-eagáltatást. A reakciókat megvalósíthatjuk normál nyomáson, de elvégezhetjük megnövelt nyomóson is, általában normál nyomáson végezzük a reagáltatást. Az előállított vegyületeket a szokásos módon különítjük el és tisztítjuk. Néhány esetben a reakciótermék közvetlenül a reakció befejeződése után kikristályosodik. Más esetekben előnyös, ha az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot állni hagyjuk, hogy kristályosodjon, majd szükség esetén megfelelő oldószerből átkristályoaítjuk. Az A)-D) reakciók önmagukban ismertek, a Hantz-féle piridin szintézis változatai, Knoevenagel részben leírta őket a Bér. Dtsch. Chem. Ges., 31,, 738. (1898.) irodalmi helyen. Újabb összefoglalók találhatók például az Arzneim-Forsch., 31., 407. (1981.), Angew. Chem., 93., 755. (1981.) és Drugs of the Future, VI., 427. (1981.) irodalmi helyeken. A találmány szerinti eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott, (IV) és (VIII) ál-33 6 958: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1)0 (>5 4
