195833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6-dianhidro-hexitek új piridil-karbonil és származékainak az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
39 J95833 40 VII. táblázat . Hatóanyag Beadásl.Hso (ing/kg) ős; 95%-os megbízmód hatósági tartomány egér patkány Nifedipin p.o. 494 (421-572)* 1022 (950-1087)* 24. példa i.p. 380 (322-448) 980 (838-1149) » terméke p.o. 4000 1/10 + 4000 0/10 + x LDso értékek 24 órával vagy 14 nappal az anyagok egyszeri orális beadása után Kroneberg, G. és munkatársai, Arzneim.-Forsch., 22., í. (1970.) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képleté 1,4:3,6-dianhidrohexit-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, piridil-karbonil- vagy nitrocsoportot és Ra (II) általános képletű 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot, vagy 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő helyettesitőt, így 1-4 szénaloinos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, di(l-4 szónatomos alkil)-amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoportot vagy halogénatomot képvisel, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a lánc adott esetben oxigénatommal lehet megszakítva, vagy az alkilnsoport vagy az oxigénatommal megszakított alkilcsoport cianocsoporttal van helyettesítve, vagy jelentéso 2-5 szénatomos alkenilcsoport és R4 és R5 azonos vagy eltérő, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képleté arilidén-/)-keto-karbonsavóaztert - ahol X, R3 és R4 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képleté enaminokar bonBav-( 1,4:3,6-dianhid rohexil)és7- lerrel - ahol R* és R5 n fenti jelentésé - reagáltatunk, vagy b) egy (V) általános képleté aldehidet - ahol X a fenti jelentésé - egy (VI) általános képletű /í-keto-karbonsavészterrel - ahol R3 és R4 a fenti jelentésé - és egy (IV) általános képletű enaminokarbonsav-{l,4:3,6-dianhidrohexit)észterrel - ahol R1 és R5 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy c) egy (V) általános képletű aldehidet - ahol X a fenti jelentésű - egy (VII) általános képletű enaminokarbonsavészterrel - ahol R3 és R4 a fenti jelentésű - és egy (VIII) általános képletű ^-keto-karbonsav-(l,4:3,6-dianhidrohoxit)ószlorrel - ahol Rl és R5 a fenti 2g jelentésű - reagáltatunk, vagy d) egy (III) általános képletű ariliden-ß-keto-kurbonsavésztert - ahol X, R3 és R4 a fenti jelentésű - egy (VIII) általános képletű ß-ketc -karbonsav-( 1,4:3,6-dianhidrohexit)ész-30 termi - ahol R1 és R5 a fenti jelentésű - éa ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben egy bármely fenti módon előállított (I) általános képletű acil-származékot sóvá alakítunk, vagy 35 kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyülotet, amelynek a képletében Rl 2-5 szénatomos alkar.oilcsoportot vagy piridil-karbonil-c.soportot jelent és R* a fenti jelentésű, rövidszénláncú alkohollal az R1 he- 40 lyén hidrogénatomot és R1 helyén 1,4-dihidropíridil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté átéezterezünk vagy egy (I) általános képletű vegyűletet, amelynek a képletében R1 2-5 szénatomos al- 45 kanoilcsoporlot vagy piridil-karbqnil-csoportot jelent és R2 a fenti jelentésű, sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelynek a képletében R1 5° hidrogénatomot jelent és R2 jelentése a fenti, megfelelő savkloriddal vagy -anhidriddel, az R1 helyén 2-5 szénatomos acilcsoporttal vagy piricil-karbonil-csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületté acilezünk. 1 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4:3,6-dinnhidro-L-idit (izodid) (I) általános képletű származékainak az előállításéra, a képletben R1 és R2 az 1. igényiiontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy meg- 60 fele ő kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4:3,6-dianhidro-D-glucit (izoszorbid) (I) általános képletű származékainak az elöállitására, a képletben R1 és R2 az 1. igénypontban K megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy 21
