195830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló (1-benzil-etilén-diamin)-platina (II)-komplexek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításra
17 195830 18 egér-leukémia sejltenyészteti kísérletnél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például 0,01-0,2 pg/ml adagolásban 50%-os növekedésgátlást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásának iránya az ismert Cisplantin-nal hasonlítható össze. A találmány szerinti vegyületek toxikus mellékhatása azonban lényegesen kisebb. A legkisebb az egér retikulumsejt-szarkómájára még hatásos dózis például 5. 3,2 rog/kg intraperitoneálisan. Általános dózistartomónyként (egér retikulumsejt-szarkómo) hatásos például a 3,2-30,0 mg/kg, különösen 15 mg/kg dózis intraperitoneálisan, illetve intravénásán. A találmány szerinti vegyületek tumor-megbetegedések, különösen mamma-karcinóma, leukémia, retikulumsejt-Bzarkóma, továbbá ovariális-, prosztata- és endometrium-szarkóma esetében javasoltak. A gyógyszerkészítmények általában 100-200, előnyösen 150 mg találmány szerinti hatóanyag-komponenst tartalmaznak. Az adagolás történhet tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, nyelvcsapok, kenőcsök, zselék, krémek, púder, hintőpor, aeroszol, folyékony készítmények formájában. Folyékony alakú készítmények lehetnek például olajos vagy alkoholos, illetve vizes Bzuszpenziók és emulziók. Előnyös alkalmazási formák az olyan tabletták, melyek 100 és 200 mg vagy olyan oldatok, melyek 0,02-0,04% aktív anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti aktív komponensek egyszeri dózisai például a) orálisan adagolandó gyógyszerkészítmények esetében 100-200 mg, előnyösen 150 mg, b) parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan) adagolandó gyógyszerkészítmények esetében 100-200 mg/ /mJ testfelület, előnyösen 150 rog/m2 testfelület, c) rektálisan vagy vaginálisan adagolandó gyógyszerkészítmények esetében 1-5%, előnyösen 2,5%, d) a bőrre és nyálkahártyára, például oldatok, lotionok, emulziók, kenőcsök, stb. formájában lokálisan alkalmazandó gyógyszerkészítmények esetében 1-5%, előnyösen 2,5% - . (a dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak) -. Javasolható például háromszor naponta 1-4 db, 100-200 mg hatóanyag-tartalmú tabletta, vagy például intravénás injekciónál 1000 ml, 100-200 mg/m2 testfelület hatóanyag-tartalmú oldat. Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 300 mg; a maximális napi dózis orális adagolásnál nem lehet 800 mg-nál nagyobb. A találmány szerinti vegyületek akut tuxicitása egérnéi ((az I.Dsú mg/kg értékkel kifejezve; Miller és Tainter módszere; I’roc. Soc. Exper. Bioi. a. Med., 57, 261 (1944)1, például inlraperitorieális alkalmazásnál 464 mg/kg. A gyógyszerek humán- és állatgyógyászatban egymugukban vagy egyéb farmakológiailag aktív anyagokkal alkotott keverékek alakjában használhatók. Az alábbi jiéldák szerint előállított találmány szerinti vegyületek kitermelése az elméleti érték 40-90%-a volt. Példák Általános előírat olyan (E) általános képle tű vegyületek előállítására, ahol B jelentése az 1. igénypontban megadott Az I. táblázutba foglalt 1-16. példák: 1 mmól (415 mg) kálium-tetraklór-'plalinátot (II) 5 ml vízben oldunk. A reakciólombikot aluminiumfóliával védjük a fény ellen. Keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1 minél (II) általános képletű vegyüld (di- illetve mono-hidroklorid alakban) 5 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot körülbelül 50 “C-ra melegítjük, pH-értékét 0,5 n NaOH-val körülbelül 6-ra állítjuk be és pH-mérővel illetve pll-indikátor papírral ellenőrizzük, és adott esetben 0,5 n NaOH hozzáadásával 6-os értéken tartjuk. Körülbelül 5 óra múlva a csapadékot leszűrjük és sok vízzel, valamint etanollal mossuk. A többnyire sárga színű szilárd anyagokat riagyvékuumban 80 "C-on szárítjuk. A gyakran még narancs színű szűrletet még 20 órán át keverjük, miközben még jelentős mennyiségű csapadék válik ki. Ismételt leszűrés után az eljárást részben még egyszer megismételjük. Az előállított komplex-vegyüloteket az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az I. táblázatban szereplő platinakomplexek olvadáspontja 250 “C-nál magasabb. Amennyiben ezt az I. táblázatban nem szerepeltetjük, úgy minden esetben a komplexek DL-alakjáról (racemátok) van bzó. Az 1. táblázatban szereplő komplexek színe halvány sárga. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10
