195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
10 195823 11 máshol elvégzett kísérletek nem adtak vonzó eredményeket, annak ellenére, hogy látszólag megfelelő körülményeket alkalmaztak, éppen ügy, mint egy tökéletesen normális olefinnel, így a ciklohexénnel végzett kísérlet nem adott ígéretes eredményt a kutatások egy korai fázisában, ezzel vezetve a találmány szerinti, több műveletben végzett eljárások kifejlesztéséhez. Bróm sikeres addicionálása egyszerű olefinekre a cefalosporin-l-oxidok „szén"-észtereinek dezoxidálása során ugyan ismert a mór említett 4 044 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, de nyilvánvaló, hogy ez a leírás nem rendelkezik elegendő korábbi alappal ezzel kapcsolatban, mivel az eljárások az egyéb szempontok tekintetében lényegében nem azonosak. A fenti eljárásban a bróm addícionálÓBa észrevehetően magasabb hőmérséklettartományban megy végbe, a „Bzilícium"-észterek alkalmazásának a lehetősége a fenti eljárásban nincs bizonyítva, és a bróm reakciója a szén-szén kettős kötéssel az igen nagy irodalmi anyag szerint is mindenképpen kevésbé problematikus dolog. Mivel egy előzetes kísérlet, amit nem-katalitikus körülmények között és egy közönséges olefinnel, a ciklohexénnel végeztünk, trimetil-Bzilil-7ß-fenil-acetamido-3-[ 1- -metil-(lH)-telrazol-5-il-tio-metill-3-cefém-4- -karboxilál-ljj-oxiddal alkalmazva, amit hexametil-diszilazónnal végzett szililezéssel állítottunk elő, nem megfelelő eredményt adott, megpróbáltuk, hogy egy némileg szokatlan olefin, a ciBZ-ciklooktón stabilabb szerkezetű 8zub8ztrátummal alkalmazva, nem ad-e jobb eredményt. Egy műveletben végzett kísérletnél, amikor kiB feleslegű foBzfor-pentakloridot és cisz-ciklooktónt alkalmaztunk a 7/)-fenil-acetamido-3-metil-3-cefóm-4-karbonsav-lfl-oxid (egy viszonylag stabil Bzubsztrátum) trimetil-8zililószteróvel és a 7^-fenil-acetamido-3- -f l-metil-(lH)l-tetrazol-5-il-tio-metil-3-cefém-4-karbonsav (egy viszonylag érzékeny szubsztrótum) trimetil-szililéazterével, amelyeket in situ állítottunk elő diklór-metónban, különböző, de kölcsönösen egyforma feleslegé trimetil-klórBzilánnal és N,N-dimetil-anilinnal, meglepő eredményeket kaptunk. A kiindulási vegyületek és a végtermékek tényleges mennyiségeivel számolva, az átalakulás és izolálás valódi kitermelései 15 perc reakcióidő utón -45 °C-on kitűnőek voltak, és felülmúlták a bármely más ismert és kipróbált dezoxidálási eljárással elért eredményeket. Tudnivaló, hogy a fent említett körülmények között a jelen dezoxidálási eljárásnak ez csak egyik művelete, a klórnak egy része egyidejűleg felhasználódik, bizonyos fokig szubsztituálódva az N,N-dimetil-anilinra, a vegyszer feleslegének mennyisége alapján változóan. Az N,N-dimetil-anilint azért viszszük be, hogy a cefalosporónsav-l-oxid-szub8ztrótumok gyors és gondos szililezését véghezvigyük, s így ennek a sikeres műveleti módnak bizonyos kivitelezésénél kombináljuk a két, klórt felvevő másodlagos vegyszert, amelyek közül az egyikről, az N,N-dimetil-anilinról ismeretes volt, hogy hatásos, bár nem azonos körülmények között. Ezzel kapcsolatban azonban azt is meg kell jegyeznünk, hogy az ismert eljárásokkal ellentétben a találmány szerinti dezoxidálási eljárás módosításában a dimetil-anilin legalább lényegileg azonos feleslegű klórszilán-vegyszerrel együtt használatos. A jelen dezoxidálási eljárás valódi természetére vonatkozó további kiterjedt gyakorlati kutatások feltártak számos fontos jellegzetességet, amelyeket tekintetbe kell venni ahhoz, hogy a találmány szerinti sokoldalú új dezoxidálási eljárás számos előnyös műveleti módját megteremtsük. Kitűnt, hogy a ciklohexénnel az említett körülmények között kapott kezdeti kedvezőtlen eredményt nem annyira az alkalmazott speciális szubsztrótum viszonylag érzékeny természete okozta, sem a körülmények, mert azonos feltételek mellett - amelyek nincsenek specifikusan összeegyeztetve ennek az olefinnek az egyedi jellegével - a ciklohexén rendszerint kevésbé hatásos mint a cisz-ciklooktén. Ez utóbbi speciális olefin jelenleg még meg nem magyarázható okokból hatásosabbnak bizonyult mint a legtöbb más olefinvegyület, amely etilénes kötést tartalmaz, összesen két vagy három, a telítetlen szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatommal. Ha a cefalosporán-l-oxidok „szén"-észtereit használjuk, akkor úgy látszott, hogy a katalízis nem annyira szükséges és ilyen esetekben a katalízis olykor el is hagyható. Ha azonban „szilícium”-észtereket alkalmazunk, akkor a katalízis úgyszólván mindig szükséges, legalábbis akkor, ha az átalakításokat alacsonyabb hőmérsékleten és ugyanakkor rövid reakcióidőkkel akarjuk végezni. A szakma területén jól ismert, hogy a molekuláris klór és az olefines kettős kötés reakciója különböző módokon katalizálható. Ez a katalizált reakció azonban igen bonyolultnak mutatkozott, mivel magába foglalja a kettős kötés sajátos jellegével és más körülményekkel, így a reakcióközeg összetételével kapcsolatos variánsokat. A termék összetételét a katalízis ugyancsak befolyásolhatja. Főképpen a jelenség bonyolultságát tekintve némileg hasonlóképpen, a jelen dezoxidálási eljárásban alkalmazott olefineB jellegű másodlagos vegyszer klórfelvétele is katalizálható különböző módokon. Megfelelő katalízisre találtunk, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-formamid, így N,N-dimetil-formamid használatával, amelynek a bevitt cefalosporin mennyiségére alkalmazott legfeljebb 30 mól% mennyisége rendszerint elegendőnek mutatkozott. Ez a típusú katalízis elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
