195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
48 195823 49 21. példa 7 fl -Araino-3-[ l-karboxi-raetil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-kar bonsav egyreaktoroa szintézise 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-ceféra-4-karbonsav-lfl-oxidból kiindulva A 15. példában leirt eljárást végezzük el. A szililezés, brómozás és brómmentesítés után 325 ral diklór-raeténoa oldatot kapunk, ami 26,6 mmól trimetil-szilil-7fl-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefém-4-karboxilát-lfl-oxidot tartalmaz. Közben 7,2 g (45 mmól) 1-karboxi-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tiolt, 80 ml 1,2-diklór-etánt, 80 mg szacharint és 13,6 ml hexametil-diszilazánt 3,5 órán át visszafolyatással forralunk, majd vákuumban bepéroljuk a keveréket, így viszkózus olaj alakjában trimetil-szilil-5-triraetil-tio-(lH)-tetrazol-l-il-acetátot kapunk. A szintezett 3-bróm-metil-cefalosporin köztitermék oldatához 5 °C-on 0,9 ml N,N-dimetil-formaraidot adunk, majd hozzáadjuk a szililezett tiolt néhány csepp száraz diklór-metán segítségével. Az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában 5 #C-on 5,5 órán át keverjük. A kapott reakciókeveréket -52 ®C-ra lehűtjük, majd sorban hozzáadunk 0,4 ml N,N-dimetil-anilint, 5,5 ml cisz-ciklooktént és 9,9 g foszfor-pentakloridot, és az elegyet 30 percig -45 ®C-on keverjük. Ezután 10,2 ml N,N-dimetil-anilint és 9,9 g foszfor-pentakloridot adunk az elegyhez és 1 órán át -45 °C-on keverjük, majd -(45-35) °C hőmérsékleten lassan 31,5 ml előre lehűtött izobutanolt adunk a reakcióelegyhez és 1 órán ét -40 °C-on keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk az elegyhez és 15 percig 0 ®C-on keverjük, utána a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól, mely utóbbit 2x40 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, diklór-metánnal kétszer mossuk és 300 ml metanollal hígítjuk. Az oldathoz lassan, 3,4 pH-órték eléréséig 4 n nátrium-hidroxidot adunk, és a készítményt 0 #C-on éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a terméket 0 °C-on 12 ml metanol-víz keverékkel (1:1) eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük, a fenti keverékkel, majd acetonnal mos- Buk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A termék súlya 7,4 g. A PMR spektrum alapján az izolált termék 15,74 mmól cél szerinti vegyülelet tartalmaz, ami a nálrium-hidroxiddal végzett titrálás alapján a 7fl-amino-3-[ 1- -karboxi-metil-(lH)-letrazol-5-il-tiometil]-3- -cefém-4-karbonsavnak és mononátriumsójának 3:1 arányú keveréke. A ténylegesen jelenlévő vegyület kitermelése 59,7% a brómozott cefalosporin-8zármazókra számolva és körülbelül 36,8% a 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lfl-oxidra számolva. A termék körülbelül 84 súly% tisztaságú. A terméket a maradók mononátriumsótól mentesítjük, úgy, hogy a nyers terméket minimális mennyiségű vízben, 1,4 pH-órtékig hozzáadott sósav segítségével feloldjuk, az oldatot három rész metanollal hígítjuk, szűrjük és 2,6 pH-érték eléréséig nátriuin-hidroxidot adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és a fenti módon mossuk és szárítjuk. PMR spektrum (DCOaD, í-értékek ppm-ben, 250 Me, TMS): 3.83, 3,90, 3,90, 3,97 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 4,50, 4,55, 4,64, 4,69 (AB-q, J=14 Hz, 2H) 5,43, 5,45, 5,47, 5,49, (AB-q, Jrkőrülbelül 5 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H). IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm'1-ben): 1820, 1635, 1550, 1370, 1130, 1080. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű 7béta-smino-, illetve 7béta-acil-amino-3-cefém-4- karbonsav-származékok előállítására - a képletben Rí hidrogénatom, sóképző kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Ra hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatommal, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkiltio-, kevés szénaloraoB alkanoiloxi-, kevés szénatomos alkanoiltiocsoporttal, 1-piridinium-csoporltal vagy olyan heterociklusos tiocsoporttal szubsztiluált metilcsoport, amelyben a heterociklusos csoport tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport és a kénatomhoz gyűrűszénatommal kapcsolódik; és adott esetben di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttal, karboxivagy szulfocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, és Ra hidrogénatom, fenil-acelil- vagy fenoxi-acetil-csoport - (I) általános képletű 7béta-acil-amino-3-cefém-4-karbonsav-lbéta- és/ /vagy -lalfa-oxid-származéknak - a képletben Rí’ tri(kevés Bzénatomos alkil)-szilil- vagy kevés szénatomos alkilcsoport; Ra a fenti jelentésű, de a jelenlévő karboxi- vagy szulfocsoport vagy heterociklusos szekunder aminocsoport szililezéssel vagy utóbbi acilezéssel is előzetesen vagy in situ védve lehet, és R3* fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport - fo8zfor-pentakloriddal való dezoxidélásával, a kapott (II) általános képletű vegyületben az Rí* védőcBoporl adott esetben hidrogénatommá vagy sóképző kationná való átalakításával, R2 jelentésében a jelenlévő védócsoport eltávolításával és kívánt esetben a 7béta-acil-amino-szubBztituenB dezacilezésével, azzal jellemezve, hogy ai) a dezoxidálásl -70 ®C és 0 #C közötti hőmérsékleten lényegileg közömbös szerves oldószerben és minden esetben olyan olefines vegyület jelenlétében végezzük, amely leg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
