195823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino- és 7-béta-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására és a 7-béta-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-1-oxid származékok dezoxidálására
38 195823 39 dálősi műveletet eróe hűtést alkalmazva öszszesen 20 perc alatt -75 - -70 °C hőmérsékleten végezzük. 2,15 g, 86,0 súly% tisztaságú végterméket izolálunk. Az összes kitermelés tehát 76,4%. ÖsszehaBonlitáe céljából b két eljárás legfontosabb adatait a 13. példa adataival együtt a II. táblázatban gyűjtöttük össze, emellett a 14. a) és b) példákban használt különféle vegyszerek mennyiségeit arányosan növeltük a 19,8 mmól kiindulási anyag alkal- 5 mazásénak szintjéig. II. táblázat A 13. és 14. példa szerinti 70-amino-3-szubsztituált-meLil-3-cefém-4-karbonsavak kélműveleteB egyreaktoroB előállításának adatai, dezoxidélási módszerként a) az új PCU/olefin eljárást vagy b) az ismert PCb/DMF eljárást alkalmazva, 19,8 mmól megfelelő 7ß-fenil-acetamido-lß-oxid-szarmazékokból kiindulva (valamennyi mennyiség mmól-ban) A ki-Szililezés Hó1. Dezoxidálás 2. Imid-A vegy- A tér öszdulámér cikklorid sz.erek mékszes lási sék lo- PCh DMF PClj képzés összes tiszkitér anyag TMCS DMA let okPCU DMA mennyisé- tametiszta(A) ién ge az 1. Bága ló b sága és 2. műveletben 13. a) 00 39.9 39.9-45 (-60) 24.4 26.4 37.2 41.2 129.2 92.5% 86.0% 13. a) 00 39.9 39.5-45 (-75) — 13.0 31.4 48.0 55.1 147.5 94.0% 80.3% 14. a) 83% 33.3 32.7-45 (-60) 22.2 24.5 — — 26.9 38.5 112.1 93.0% 90.2% 14. b) 88.5% 33.3 32.7-70 .(-75)-14.8 34.0 51.9 69.7 170.4 86.0% 76.4% (A) A hőmérsékletet, amelyen a dezoxidálásl kezdjük, zárójelben adjuk meg. 15. példa 7ß-Araino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-ceféin-4-kar bonsav egyreaktoros szintézise, 7ß-fenil-acelamido-3- 40 -metil-3-cefém-4-karbonsav-lí-oxidból kiindulva 102,6 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 97,5 súly% tisz- 45 taságú) 70-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4- -karbonsav-lß-oxidot állandó nitrogén atmoszférában átalakítunk a megfelelő trimelil-Bzililészlerró, a 0 043 630 számú európai szabadalmi leírásban ismerteteti módon, 2 li- 50 tér diklór-metánl, 35,5 ml hexamelil-diszilazánl, 10 g szukcinimidel és 0,075 g szacharint alkalmazva. Az így kapott reakciókeveréket a 0 034 394 és 0 015 629 Bzámú euró- - pai szabadalmi leírásban ismertetett eljárások 55 szerint besugárzással brómozzuk, 74 g N-bróm-szukcinimidet és 2,64 g Bzulfaminsaval használva. A reakciókeveréket ezután a 0 001 149 számú európai szabadalmi leírásban ismerteteti eljárással szelektíven brómmente- 60 Bitjük, 20 ml tributil-foBzfitel használva. Közben 40 g 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiolt a 0 043 630 számú európai szabadalmi leírás szerint átalakítunk a megfelelő trimetil-szilil-tioóterró, 200 ml diklór-melánt, 65 50 ml hexametil-diszilazánt és 0,1 g szacharint alkalmazva. A 0 047 560 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon a sziliiezett tiolt tartalmazó fenti oldatot 5 ®C-on az előbbi oldathoz adjuk, és az elegyet 5 ®C-on 5,5 órán át keverjük. Az így kapott reakciókeveréket -52 ®C-ra lehűtjük, majd egymáö után hozzáadunk 6 ml N,N-dimetil-formamidot, 42 ml cisz-ciklooktént és 68 g foszfor-pentakloridot. Az elegyel -(48-52) °C-on 15 percig keverjük, majd -50 °C-on 64 ml N,N-dimetil-anilint és 60 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 2 órán ét -50 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez maximálisan -45 °C-on lassan 200 ml előre lehűtött izobulanoll adunk és 1 órán át -45 °C-on keverjük. A fenti reakciókeveréket 400 ml vízzel kezeljük ób 15 percig -5 ®C-on keverjük. A vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk és az utóbbit 100 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 400 ml acetonnal hígítjuk, majd az oldathoz 10 ®C-on lassan, 30 perc alatt 25%-os nétrium-hidroxid-oldatot adagolva a pH-értékét 3-ra beállítjuk. Az elegyet 1 órán ét 0-5 ®C hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, egymás után 100 ml jeges vízzel, 100 ml acelon-víz (1:1) keverékkel és 200 ml acetonnal mosBuk 21
