195822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-b) (1,4) oxazim-származékok előállítására
21 195822 22 Ionnal felvesszük. Az oldatlan részt kiszűrjük (ez változatlan kiinduló anyag), és acetonnal alaposan átmossuk. Az acetonos szűrletet vákuumban kb. térfogata tizedréazére bepároljuk, a kivált kristályos anyagot szűrjük, kevés acetonnal mossuk, szárítjuk. így 123,2 g (49%) hozammal jutunk a cím szerinti kiindulási vegyülethez, op.: 185-186 °C. Lényegében a 23. példa A) módszere szerint eljárva állítottuk elő az alábbi 4. 5 táblázatban felsorolt vegyületeket. 4. táblázat (I) képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom A példa (vegyűlet) RJ R3 R* Hozam Op. [®C] sorszáma (aóforma) 24. 2-(2-Metil-4-morfolinil)-etil-amino H H 18 186-190 (dihidroklorid) 25. 2- (4-Metil-l-pipe razinil) -etil-amino H H 69 193-195 (dimaleát) 2-Metil-4-(N-[2-(4-morfolinil)-etil]-amino)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b)[l,4]oxazin-7-on-dihidroklorid előállítása 0,34 g (1,4 mmól) 2-Metil-4-metánszulfo- 30 nil-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-bl[l,4Joxazin-7-on és 0,40 (2,8 mmól) 2-(4-morfolinil)-etil-amin keverékét 10 percig 75-80 ®C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük, lehűlés után 8 ml 1 n nátronlúg-oldattal felvesszük, és 35 tízszer, egyenként 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 ml vízzel kirázzuk, majd szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,21 g (52,5%) egységes nyers bázist kapunk, amely 40 a 22. vagy 23. példában leírt módon dihidrokloriddá alakítható. Kíván esetben' a nyers bázÍB alkohollal vagy acetonnal étkeverve kristályosítható, op.: 143-145 ®C. A példában kiindulási vegyületenként 45 használt 2-metil-4-(melán-szulfonil)-6,7-dihid ro-8H-pirimido( 5,4-b ] [ 1,4]oxazin-7-ont például az alábbi módon állíthatjuk elő: 0,83 g (3,9 mmól) 2-metil-4-(metil-tio)-6,7- d ihidro-8H-pirímido[ 5,4- b ] [ 1,4 ]oxazin-7 - 50-on (Him. Get. Szoed. 1973, 171) és 8 ml ecetsav elegyéhez 2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a a maradékhoz 55 5 ml vizet adunk és az ecetsav nyomainak eltávolítása végett ezt is lepároljuk. A viszszamaradó fehér, kristályos anyagot 5 ml vízzel eldőrzsöljük, a keverék pH-értékét 10%-ob vizes nátrium-karbonát segítségével 50 6,5-re állítjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel háromszor mossuk és levegőn szárítjuk. így 0,36 g (38%) hozammal jutunk a 26. példa kiindulási vegyületéhez, op.: 211 °C. 27. példa 2-Metil-4-(N-[(4-benzil-2-raorfolinil)-metil]-amino)-6,7-dihidro-8H-pirímido[5,4- -b]{ 1,4 joxazin-7-on-dihidroklorid-dihidrát előállítása A) módszer: 16,1 g (0,048 mól) 2-metil-4-(4-toluolszulfonil-oxi)-6,7-dihidro-8H-pirimidof 5,4-bJ[l,4]oxazin-7-on (23. példa) 8,93 g (0,032 mól) 2-{amino-metil)-4-benzii-morfolin és 6,6 g (0,048 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát 400 ml absz. etil-acetáttal készült szuszpenzióját 80 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldatlan részt kiszűrjük. A szűrletet 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a vizes fázis pH-értékét 1 n vizes nátronlúgoldattal 7-re állítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és bepéroljuk. A nyers bepárlási maradékot absz. etanollal oldjuk, majd számított mennyiségű absz. etanolos hidrogén-klorid-oldatot adagolunk hozzá. Hűtés (0-4 °C) után a kivált kristályos terméket szűrjük, hideg absz. etanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. így 2,32 g (55%) hozammal kapjuk a cím szerinti dihidroklorid-dihidrátot, op.: 196-199 ®C. B) módszer: 3 g (0,009 mól) 2-metil-4-(4-toluolszulfonil-oxi)-6,7-dihidro-8H-pirimido[5,4-b][l,4]oxazin-7-on (23. példa), 1,85 g (0,009 mól) 2- -(amino-metil)-4-benzil-morfolin, 5,43 g (0,054) trietil-amin és 80 ml absz. etil-acetáL szuszpenzióját keverés közben 8 órán át forraljuk, s utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, és pH-értékét 1 n vizes sósavoldaltal 1-2-re állítjuk. 12
