195820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új 6-alkil-analógjainak és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195820 6 let közötti hőmérsékleten, előnyösen 40- -80 ®C-on hajthatjuk végre. A reakcióidő 1- -48 óra, előnyösen 2-10 óra. A dimetil-formamid-dimetil-acetált fölöslegben használjuk. Az előnyös reakcióidő 7 óra és az előnyös oldószer a dimetil-formamid. A dimetil-formamidnak más acetáljait, például a diterc-butil-acetálját is használhatjuk. A kiindulási {VII) általános képletű enon-acetátot és az előállítására szolgáló módszereket a 4 351 771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettük. A (VI) általános képletű enaminokat a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel, így például extrahálással, kromatografáláBsal vagy ilyen módszerek kombinálásával állíthatjuk elő. A 2. lépésben a (VI) általános képletű enaminok oldalláncát redukáljuk Bzokásos ciano-bór-hidrides módszerrel, egy (V) általános képletű amint kapva. Az utóbbit azután a reakcióelegyből szokásos módon, így például extrahálással, kromatografálásBal vagy ilyen módszerek kombinálásával állíthatjuk elő. A 3. lépésben valamely (V) általános képletű amint egy alkil-halogeniddel reagálta tunk oldószer jelenlétében, egy (IV) általános képletű dienont kapva. A reagáltatást 0 ®C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1-30 órás reakcióidővel, például metil-jodidol fölöslegben használva hajthatjuk végre. Az előnyős reakcióhőmérséklet és -idő 20-40 °C, illetve 1-20 óra. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy dietil-étert használhatunk. Az előnyös oldószer a metilén-klorid. A 3. lépés végrehajtására egy alternatív és előnyös módszer lényege az, hogy valamely (V) általános képletű amint 3-klór-perbenzoeBavval reagáltatunk oldószerben, egy (IV) általános képletű dienont kapva. A reagáltatást -20 ®C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 1-60 perces reakcióidővel hajtjuk végre. Az előnyÖB reakcióhőmérséklet és reakcióidő 20-30 °C, illetve 5-20 perc. Oldószerként például etil-acetát és a Skellysolve B márkanevű oldószer elegyét, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy metilén-kloridot használhatunk. Az előnyös oldószer a legelőször említett elegy. A 4. lépésben valamely (IV) általános képletű dienont egy Grignard-reagenssel reagáltatunk réz-katalizátor jelenlétében, egy (III) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást oldószerben -130 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 1 perc és 2 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséklet és reakcióidő -78 °C és -50 °C közötti hőmérséklet, illetve 1-10 perc. Oldószerként például dietil-étert, 1,2- -dimetil-etánt, tetrahidrofuránt vagy diizopropil-étert használhatunk. Az előnyös oldószer a tetrahidrofurán. Az 5. lépésben valamely (III) általános képletű enont redukálunk, egy (II) általános képletű védett ö’-alkil-spektinomicint kapva. Ez a lépés a találmány szerinti eljárás végrehajtása szempontjából rendkívül lényeges lépés több okból is. Rendkívül nehéz redukálni a 4’,5’-kettőskötést a 3’-karbonilcsoport redukálása nélkül. Részleges sikerrel - - miként korábban említettük - használhatók palládiumkatalizátorok, például 10% fémtartalmú bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátor, azonban a védőcsoportok, különösen a benzil-oxi-karbonilcsoportok is lehasadnak, ami az elválasztási problémákat tovább növeli. A palládiumkatalizátorok továbbá nem hatásosak többszörösen szubsztituált cukor oldalláncot tartalmazó analóg esetében. Ezért katalizátorként előnyösen platina-oxidot használunk, oldószer és bázis jelenlétében. Az utóbb említett katalizátor alkalmazásának másik fő előnye az, hogy a redukálás során a védőcsoportok érintetlenek maradnak, igy a termékek kromatográfiásan tisztithatók, mielőtt a számos védőcsoportlehasitási módszer valamelyikének alávetjük őket. A reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű enont oldószerben feloldunk, a kapott oldathoz hozzáadjuk a bázÍE:t és a platina-oxidot, majd az így kapott reukcióelegyet hidrogén gázzal kezeljük. A redukálást 20-40 °C-on 1-4 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséílet és reakcióidő 20-40 °C, illetve 2-3 óra. Alternativ és előnyös módszer az 5. lépés végrehajtáséra az, hogy valamely (III) általános képletű didehidro-spektinomicint valamely (II) általános képletű védett 6’-alkil-spektinomicinné redukálunk litium-tri-szek-butil-bór-hidrid oldatával. A reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű didehidro-spektinomicint feloldunk oldószerben, a kapott oldathoz hozzáadjuk a lítiumtartalmú reagens oldatát, majd egy bázist és vizet. A redukálást -130 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 5- -63 perces reakcióidővel hajtjuk végre. Az előnyös reakcióhőmérséklet és reakcióidő -73 °C és -10 °C közötti, illetve 5-40 perc. Oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánl vagy dietil-étert használhatunk. Az előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A 6. lépésben valamely (II) általános képletű vegyület véd őcsopor tjét lehasitjuk, egy (I) általános képletű végterméket kapva. A védócsoport-lehasítáei művelet körülményei függnek a konkrét esetben alkalmazott védö- CBoportoktól, azaz az aktinamin-gyűrűn az airinocBoportot védő R’j és R’e csoportoktól. Ha a védöcsoport benzil-oxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonilcsoport, akkor a védőcsoport lehasítását 0,304. 105 Pa és 1,418. 10* Pa közötti hidrogén-nyomáson hagyományos katalizátor, például palládiumkorom, szénhordozós palládium vagy bárium-szulfát hordo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
