195818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 195818 14 Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Az (I) általános kápletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények orális (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra lehetnek alkalmasak. A gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék vagy keményzselalinkapBzulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit slb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapBZulák készítéséhez pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben hordozóanyagra nincs is szükség. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatokhoz hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félfolyékony vagy folyékony poliolok stb. jöhetnek tekintetbe. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, .stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, oldásközvetitőket, édesítóanyagokat, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és adott esetben további gyógyászatilag értékes anyagot inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikuB formára hozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére illetve megelőzésére - különösen konvulziók és szorongásos állapotok esetében - alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 0,01-100 mg. Ejlárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 1. példa a) 14,5 g (47,7 millimól) (S)-8-klór-12~ -12a-dihidro-9-oxo~9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-l-kar bon savat 55 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd részletekben 10,3 g (63,5 millimól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá és 1,5 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extrahéljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátos átkristályositéssal tisztítjuk. A kapott l-{[(S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazol 223-225 °C-on bomlik. Kitermelés: 91%. b) 14,86 g (42 millimól) l-([(S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (1,4 )benzodiazepin-l-il]-karbonil}~ -imidazol és 40 ml N,N-dimetil-formamid szuszpenziójéhoz 7,3 ml (kb. 96 millimól) 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 220 ml vízbe öntjük, 1 óra múlva leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 80 °C-on szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)iraidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-l-karboxamid 300 °C felett olvad. Kitermelés: 96,7%. c) 10 g (33 millimól) (S)-8-klór-12,12a--dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5- -a)(l,4)benzodiazepin-l-karboxamid és 35 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 21 ml (135,5 millimól) N,N-dimetil-acetamid-dimetilacetált adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 110-115 °C-on keverjük, majd a barna oldatot szárazra pároljuk. d) A maradékot (amely olyan (II) általános képletű (RS)-vegyületet tartalmaz, amelyben Q jelentése -C0N=C(CH3)N(CHj)j csoport; R2 és R3 együtt dimetiléncsoportot képez; R4 jelentése klóratom és Rs jelentése hidrogénatom) 12 ml víz, 12 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat és 46 ml dioxán elegyében oldjuk, majd 3,2 g (46 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 64 ml jégecetet adunk hozzá és 1 órán át 90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 170 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal négyszer extraháljuk és a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel eluéljuk. A terméket N,N-dimetil-formamidból háromszor átkristályosítjuk. A kapott (RS)-8-klór-12,12a-dihid ro-l-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5~ -il)-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l,5-a) (l,4)benzodiazepin-9-on 236-237 °C-on olvad. Kitermelés: 37%. 2. példa a) 40 g (131,9 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-inetil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 5,9 g (147,5 millimól) nátrium-hidroxid, 250 ml etanol és 200 ml víz elegyét 15 percen át vÍ6Z-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
