195817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin előállítására
4 19581 5 tű malonsav-dinitrilből kiindulva két reakcióútón lehet előállítani. Az egyik módszer szerint malonsav-dinitrilt először nátrium-alkoholát jelenlétében egy guanidin-sóval reagáltatják, majd a kapott III képletü 2,4,6-triamino-pirimidint vizes ecetsavas közegben nitrozáljók [817, 337 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés C. A. 88, 74403 x (1978); továbbá M. F. Maliette és munkatársai, J. Am. Chem. Soc 69, 1814 (1947) és H. Sato és munkatársai, J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. 72, 866 (1951) J. E módszernek ismeretes egy olyan változata is, amelynek során e két reakciót a köztitel— mék elkülönítése nélkül, .one pot "-módszerrel végzik, igy 93%-os hozammal kapják a IV képletü vegyületet. E termékre azonban nem adnak meg semmiféle minőségi jellemzőt, csak azt, hogy a közvetlenül felhasználható kémiai szintézisekhez (2 651 794 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A másik módszer szerint a malonsav-dinitrilt először nitrozálják, majd a kapott II képletü izonitrózó-malonsav-dinitrilt guanidin-karbonóttal reagáltatják. Ennek során alacsonyabb hőmérsékleten, mintegy 50 °C-on, az izonitrózó-raalonsav-dinitril elkülöníthető, kristályos, V képletü guanidin-sója keletkezik. A kapott V képletü sót etanolos nátrium-etiláttal forralva 46%-os, 2-metil-5- -etil-piridinnel forralva 68%-os tetralinnal forralva pedig 89%-os hozammal lehet a IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrózó-pirimidinné alakítani. E módszer egy további változata szerint a IV képletü vegyületet az V képletü só elkülönítése nélkül, - izonitrózó-malonsav-dinitril-kálium-sót és guanidin-karbonátot dimetil-formamidban forralva - is elő lehet állítani [E. C. Taylor és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 81, 2442 (1959)]. Ha a fent leírt módon előállított V képletü sót kálium-karbonát mint katalizátor jelenlétében dimetil-formamidban forralják, akkor a IV képletü vegyületet e két lépésben, a kiindulási malonsav-dinitrilre számítva 85%-os hozammal lehet előállítani (1 364 734 számú francia szabadalmi leírás). Az igy előállított IV képletü köztiterméket általában vizes közegből, csapadék formájában különítik el. Ez a csapadék nagyon finom eloszlású, szűrése és kimosása nehézkes, lassú művelet. A kapott termék erősen köti a vizet, 40-50 °C-on súlyállandóságig szárítva víztartalma még 10-11%, és csak 110-120 °C-on szárítva lehet vízmentes terméket előállítani. Ismeretes a VII képletü 2,4,7-triamino-6- -fenil-pteridin egy olyan előállitásmódja is, amelynek során a II képletü izonitrózó-malonsav-dinitril alkálifém-sójából indulnak ki, ezt először 15-szörös dimetil-formamidban 1,78 mól egyenérték guanidin-karbonáttal másfél órán át forralva a IV képletü pirimidinszármazékká a]akitják, majd ez utóbbit elkülönítés nékiül, ugyanabban a reakcióelegybcn nátrium-metilát jelenlétében, benzil-cianiddal forralva 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridinné alakítják. A kapott nyersterméket vizes ecetsavból átkristélyosítják, így az izonit.rózó-malonsav-dinitril-kálium-sóra számítva 62%-os hozammal kapják a VII képletü terméket (1 193 508 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). E módszer háLránya az alacsony hozam, az aránylag nagy oldószer-szükséglet, a guanidin-karbonát nagy fölöslege, továbbá különösen a magas reakcióhömérséklet (150 °C). Az ipari megvalósítás szempontjából előnytelen, hogy a fenti eljárásban izonitrózó-malonsav-dinitril-kálium-sóból indulnak ki. E só előállítása ugyanis viszonylag nagy térfogatigényű eljárás, a fenti sót súlyára számított tízszeres mennyiségű szerves oldószer (metanol) ledesztillálása útján lehet elkülöníteni az előállításához használt reakcióelegyből. A fentieken kívül ismeretes még a VII képletü 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin néhány további szintézise, ezeket az alábbiakban foglaljuk össze: az egyik módszer szerint a IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrózó-pirimidint először a VI képletü tetraamino-származékká redukálják [M. F. Mailette és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 69, 1814 (1974)], majd ezt alkálifém-cianid jelenlétében benzaldehiddel [hozam: 34%, I. J. Pachter, J. Org. Chem. 28, 1187 (1963)], vagy benzoil-cianiddal (42-25 914 számú japán szabadalmi leírás) reagáltatják. Egy másik módszerben a IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrózó-pirimidint nátrium-cianid jelenlétében alfa-bróm-fenil-ecetsav-etil-észterrel reagáltatják (1 009 477 számú nagy britanniai szabadalmi leírás), az eljárás hozamát azonban nem adják meg. Ismeretes továbbá egy olyan eljárásváltozat is, amelyben a IV képletü köztiterméket először megacetilezik, majd az alapvegyületnél jobban oldódó acetil-származékot reagáltatják a benzil-cianid oc-benzolszulfoxi-származékával, és végül a terméket dezacetilezve a VII képletü vegyület N-oxidjához jutnak. E módszer bruttó hozama a IV képletü vegyületre számítva: 65-75% (1 193 959 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirés). Meglepő módon azt találtuk, hogy a VII képletü 2,4,7-triamino-6-fenil-pteridint ‘ az izonitrózó-malonsav-dinitril V képletü guanidin-sójából kiindulva egyetlen reakcióelegyben, jó hozammal és kitűnő minőségben elő lehet állítani, ha a VII képletü vegyület előállítására mér korábban is használt valamely oldószer mellett bázisos katalizátorként valamely alkálifém-hidroxidot és/vagy -karbonátot alkalmazunk. Továbbá azt találtuk, hogy az ismert eljárásokhoz képest kíméletesebb körülmények között, 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten lehet az V képletü sót a IV képletü 2,4,6-triamino-5-nitrozó-pirimidinné alakítani, majd ez utóbbit elkülönítés nélkül, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
