195815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-oxadiazol- és 3-karbonsav-béta-karbolin származékok előállítására

3

1958]5

4

A találmány tárgya eljárás új 3-oxadiazol- és 3-karbonsavészter-/3-karbolin-származékok előállítására.

A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak; 5 különösen a központi idegrendszerre hatnak, ezért pszichofarmakonokként alkalmazhatók.

A találmány szerdnti vegyületek (I) általános képletében

X jelentése -COOR3 általános képletű cső- 10 port amelyben

R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

(a) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben lf'

R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport RA jelentése 5- vagy 6-helyzetű -CH(R11ZR5 20 általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom,

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vaev adott esetben halogénatommal

p C

szubsztituált fenilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy adott esetben w-trihalogén— -szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok például metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoportot képviselhet nek.

Amennyiben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az adott esetben halogénatomma', például fluor vagy klóratommal triszubsztituált lehet.

R1 jelentésében a fenilcsoport ugyan- • csak halogénatommal, például fluor-, klór-, brcm- vagy jódatommal van helyettesítve az arcmás gyűrű bármely helyzetében.

Az 54 507 sz. európai szabadalmi leírásbari ismertetett, az A-gyűrűn nem helyettesitet. é-karbolin-származékokkal összehasonlítva meglepő módon a találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatokkal alátámasztottan jobb pszichotróp tulajdonságokat mutatnak; ez egyes találmányunk szerinti végyületekre az 1. táblázatból is látható.

1. táblázat

Egyes (I) általános képletű végj ületek farmakológiai tulajdonságai (az (a) képletben R2 jelentése -C2H5)

RA

R4

X

IC50

(ng/ml) in vitro

ED50 (mg/kg) in vivo

PTZ

ED50

(mg/kg)

5-CH2OC2H5-CII3

COOC2H5

0.8

1.0

>100-CH2OCH3-CII3

COOC2H5

0.45

2.0

>100

5-CH(CH3)OC3H7-C»3

COOC2H5

0.4

0.6

1

5-CH(CH3)OC3H7-CH3

coo-<

0.75

1.8

0.8

5-CH(CH3)OC2Hs-CII3

(a) képletű csoport

0.3

0.09

0.4

5-CH(C2H5)OC2Hs-CH3

(a) képletű csoport

0.4

3

0.6

5-CH(C2H5)OC2Hs-CH20CH3

(a) képletű csoport

0.2

3

0.3

6-CH(CH3)OC2H5-C2H5

(a) képletű csoport

0.7

1.1

2.3

6-CH(CH3)OCH2CF3-CÜ3

COOC2H5

0.8

1.8

2.4

6-CH(CH3)SCzH5-CH3

COOC2H5

1.2

0.43

4

Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus aktivitást mutatnak az 1,4- és 1,5— benzodiazepinek megkötésére [Squires, R.F. és Braestrup, C.: Nature (London), 266, 734, (1977)]. Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a benzodiazepin-receptorokról a radioaktiv izotóppal jelzett flunitrazepamot kiszorító képességük vizsgálatával határozzuk meg.

A találmány szerinti vegyületek kiszori- 55 tó hatását IC50- és EDso-értékük formájában ad.uk meg. Az ICso-érték azt a koncentrációt mutatja, amelynél az agymembrán - például patkányé - szuszpenziójának 0,55 ml össztérfogatú mintájában a vizsgált vegyület a spe- 60 cif kusan kötődő 3H-flunitrazepam 50%-át kiszc ritja.

A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen hajtjuk végre.

Patkány kezeletlen elülső agyvelejéből 65 25 mM-os kálium-dihidrogén-foszfáttal készi-3