195814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 195814 5 tékeket a dózis-hatás görbékből határozzuk meg. A benzodiazepin-receptorokkal szembeni affinitásuk révén a találmány szerinti új vegyületek a benzodiazepinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, így például izomrelaxáns (izomlazitó), az agresszivitást csökkentő, szorongásoldó vagy antikonvulziv (görcsgátló) hatásuk van. A találmány szerinti vegyületeket alvászavarok és memóriazavarok kezelésére is használhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyúleteknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal az embergyógyászatbanpszichofarmakonokként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekböl gyógyszerkészítményeket, például emlősöknek, beleértve az embert is, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és a bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel. A gyógyszerkészitésben felhasznált segédanyagok olyan, enterólisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) vagy parenterálisan alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen vivöanyagok lehetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben semlegesek. Ilyen vivőanyagok például a viz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett ricinus-olaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsirsav-mono és digliceridek, pen taeritrit-zsír sav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesitőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és szinező-anyagokat is. Parenterális adagolás céljaira különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, és különösen a hatóanyagok vizes oldatai és polihidroxi-etoxilezett ricinus-olajjal készült elegyeik. Orális adagolás céljaira különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, ezek tartalmazhatnak vivőanyagként talkumot és/vagy valamely szénhidrogént, valamint kötőanyagokat, például laktózt, kukoricavagy burgonya-keményítőt. Használhatunk cseppfolyós halmazállapotú készítményeket is, például szirupokat, amelyek adott esetben édesítőszert is tartalmazhatnak. Egy dózisegység 0,05 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. ' A találmány szerinti vegyületeket 0,1 mg és 300 mg közötti, és előnyösen 1 mg és 30 mg közötti napi dózisokban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol RB jelentése a fenti, R1 jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, RA' jelentése hidrogénatom, 5- vagy 6- -helyzetben lévő hidroxilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RA jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy ennek reakcióképes származéka, inorfolinnal reagáltatjuk, vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelenntése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrolizáljuk és a kapott vegyületet egy R2- -C(=N0H)NH2 általános képletű amidoximmal reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a fenti. A hidrogénezést semleges oldószerben, például valamely alkoholban, mint például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, továbbá valamely savban, mint például ecetsavban, vagy pedig egy éterszerű oldószerben, mint például dioxánban vagy dietil-éterben, egy katalizátor jelenlétében végezzük. Az átészteresités elkerülése céljából oldószerként célszerűen az észtercsoportnak megfelelő alkoholt használjuk. Katalizátorként használhatjuk bármely szokásos hidrogénező katalizátort, például a Raney-nikkelt, vagy a nemesfém-katalizátorokat, például a palládiumot vagy a platinát, amelyek adott esetben alkalmas hordozókhoz, például aktívszénhez vagy kalcium-karbonáthoz kötött formában is lehetnek. A nemesfém-katalizátorokhoz - a reakció meggyorsítása céljából - általában valamely savat, például ecetsavat adunk. A hidrogénezést elvégezhetjük normál nyomáson vagy hidrogén-túlnyomáson, például legfeljebb 107 Pa hidrogén-nyomáson. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten, vagy - nyomás alatt végzett reakciók esetén - legfeljebb 100 °C hőmérsékleten. E reakció általában körülbelül 2-6 óra alatt lejátszódik. A hidrogénezés után kívánt esetben elvégzett további átalakításokat önmagában ismert módszerekkel végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
