195813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IG 195813 17 történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekben az adagolási egységek általában (embergyógyászati készítményekben) 0,1 ing és 30 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 20 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az adott esetben célszerűen alkalmazandó hatásos adag a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően úgy határozható meg, hogy először a hatásosnak gondoltnál lényegesen kisebb adagot alkalmazunk, majd ezt kis lépésekben fokozatosan növeljük a kívánt hatás eléréséig. Az (1) illetőleg (XII) általános kópletű hatóanyagokat célszerűen a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot éB/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Orális beadás céljaira tabletták, drazsék, dÍ6zpergálható porok, szemcsézett készítmények, szirupok vagy más folyékony készítmények, parenterális beadás céljaira oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók és hasonlók készíthetők. Az orális beadás céljaira szolgáló készítmények segédanyagként a szokásos módon például édesítő és illatosítószereket, színezékeket, tartósítószereket, a tabletták vivóanyagot vagy higítóazert, mint kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot tejcukrot és/vagy talkumot, a granulálási illetőleg a tabletták szétesését elősegítő adalékokat, mint keményítő és alginsavat, kötőanyagokat, mint keményítőt, zselatint vagy akóciát, továbbá simitószereket, mint magnézium-sztearátot, sztearinsavat és/vagy talkumot tartalmazhatnak. A tabletták bevonatokkal is készíthetők a szétesésnek és a gj'omor-béltraktusban való felszívódásnak késleltetése céljából; ily módon késleltetett vagy huzamosabb időre elnyújtott hatású készítmények állíthatók elő. A szuszpenziók, szirupok és egyéb folyékony orális készítmények a hatóanyagot az ilyen célokra szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, mint szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, tragakanta nátrium-alkinát), nedvesitÓBzerek (például lecitin vagy polioxi-elilén-sztearát) és tartósítószerek, mint p-hidroxi-benzoesav-etilészter kíséretében tartalmazhatják. A kapszulákban a hatóanyagot önmagában vagy közömbös szilárd hígítóezerekkel, mint kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverve alkalmazhatjuk. Az injektálható készítményeket a szakmában szokásos módon és a szokásos összetételben állíthatjuk elő; az ilyen készítmények segédanyagként gyógyászati szempontból elfogadható diszpergáló-, nedvesítő illetőleg szuszpendálószereket (például a fentebb említettekhez hasonlókat) tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott olvadáspontok mérésére a Thoinas-Hoover-féle kapilláris készüléket alkalmaztuk; a megadott olvadáspontok korrigálatlanok. A példákban, elsősorban a magmágnesea rezonancia szinképadatokban (NMR) a szokásos rövidítéseket alkalmaztuk, a színkép-adatok tetrametil-szilán-referenciaanyagra vannak vonatkoztatva és a kémiai eltolódás-értékek milliomodréBzekben (ppm) értendők. — Az alább kővetkező példákban a kiindulási vegyületként alkalmazott hidantoinszármazékok előállítási módját ismertetjük. 1. példa A) módszer: Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű hidantoinszármazékok előállítása Conners és munkatársai fentebb idézett módszerének alkalmazásával - (II’) általános képletű vegyületek a) 5-1 (2,3-Dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4- -iinidazolidin-dion - (II1) általános képlet, Rí’ = H, R? =R3 = CH3 1. lépés: 2-(acetil-amino)-2-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-propán-disav-dietilészter 3,38 g (0,15 g-atom) nátriumot 600 ml elanolban oldunk és egy adagban hozzá -adunk 29,0-1 g (0,13 mól) acetamido-malonsav-dietilé6ztert. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 26,70 g (0,13 mól) 2,3-dimetil-6- -nitro-benzil-klorid 30 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 óra hoszszat forraljuk viBSzafolyatás közben, ‘ majd szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízmentes nátrium-Bzulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott viszkózus olajat egy 15,24 • 2,54- -1,27 cm méretű Bzilikagél-dugón keresztül leszűrjük és dietil-éterrel eluálunk. Az eluátumból az oldószert elpárologtatjuk, a maradókot diklór-raetánban oldjuk és az oldatot hexánnal hígítjuk. Ily módon 28,90 g 2-(acetil-amino)-2-[ (2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil)-propándisav-dietilósztert (az elméleti hozam 56%-a) kapunk. A szűrlet bepárlása útján 2,3 g (4%) további terméket különíthetünk el; a kapott termék 112-113 “C-on olvad. A termék Bpektrum-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel. Elemzési adatok: a Ci»Hj»NjO? képlet alapján számított értékek: C 56,84%, H 6,36%, N 7,36%; talált értékek: C 56,79X, H 6,32%, N 7,30%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
