195812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido [2,3-d] pirimidin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195812 8 vagy benzoxadiazolil-csoport és fenilcsoport egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan, négyszeresen vagy ötszörösen, azonosan vagy különbözően a következő szubsztituensokkel lehetnek helyettesítve; egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, tio-benzil-csoport, R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkilén-csoport vagy OR® általános képletű csoport - ahol R® jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a láncában egy oxigénatomot tartalmazhat és/vagy adott esetben halogénatommal, acetoxicsoporttal lehet helyettesítve, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben acetoxicsoporttal lehet helyettesítve, és R4, R5, R® éB R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljeb 4 Bzénatomos alkilcsoport, és az R4 és R5, valamint az R6 és R7 szubsztituensek a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, morfolinovagy (1-4 szénatomos alkil)-piperazinil-csoportot alkotnak. Az előállítási példákban bemutatott vegyületeken kívül megemlítjük még a következő hatóanyagokat: 2.4- diamino-7-propil-5-(3-nitro-fenil)-5,8-di-hidro-pirido[2,3-d] pir imidin-6-kar bonsav --etil-észter, 2,4-bisz-(dibutil-amino)-7-metil-5-(2,3-diklór-fenil)-5,8-dihidro-pirido(2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-etil-észter, 2.4- bisz-(dibutil-amino)-7-etil-5-(2-/trifluor-metil/-fenil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-ciklopentil-észter, 2.4- bisz-(dibutil-amino)-7-propil-5-(3-nitro-fenil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6- -karbonsav-decil-éBzter, 2.4- dipiperidino-7-metil-5-(2-nitro-fenil)-5,8- -dihidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-izobutil-észter, 2-morfolino-4-piperidino-7-metil-5- (2-ciano-fenil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6- -karbonsav-izopropil-éBzter, i 2-morfolino-4-(dimetil-amino)-7-metil-5-(2,l,3--benzoxadiazolil-4-)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-karbonsav-etil-észter, 2,4-dimorfolino-7-metil-5-(3-/trifluor-metiT/-fenil)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidin-6--karbonsav-dimetil-amid. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon különleges hatással rendelkeznek a renális tartományban. Altatott kutyákon mesterséges lélegeztetés közben az említett vegyületek specifikus reneílis értágító hatást fejtenek ki, amely a véráramlásnak az A. renalis-ban való megnövekedésében jut kifejezésre. Ennek a hatásnak a bemutatásához a vese artériákat szabaddá tettük és megszabadítottuk a körülvevő szövetektől. Ezután elektromágneses „Flcw”-mérőfejet helyeztünk fel. A veseartériékban fellépő szelektív áramlásnövekedéBt a talá'mány szerinti vegyületeknek 0,03 mg/kg mennyiségben való adagolásától kezdve figyeltük. Csak magasabb adagolási mennyiségeknél, mintegy 1 mg/kg mennyiségtől kezdődően léptek fel hatások az általános véráramlásra. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően diuretikus hatásúak, ezt a hatást patkányokon orális adagolás útján határoztuk meg. Ehhez éber patkányokat 10-30 ml vízzel, illetve 0,9%-os konyhasó oldattal terheltünk kg testsúlyonként, tilóz-szuszpenzióban felvett szilárd anyaggal orálisan kezeltünk, majd a vizeletet 6 órán át anyagcserekalitkában tartottuk. A találmány szerinti vegyületek 3 mg/kg p.o. adagolástól kezdve növelik a vizelet mennyiségét, és az ezidő alatt öszszesen kivált nátrium- és klorid-elektrolit mennyiségét. A renális káliumkiválás a kezeletlen kontrolihoz képest csak alig nőtt. A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolási egységekben lehetnek jelen. Ezek olyan egyes tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, kúpokat vagy ampullákat jelentenek, amelyeknek a hatóanyagtartalma az egyszeri adagnak a törtrésze vagy többszöröse. Az adagolási egységek lehetnek például az egységnyi adagnak egyszeresei, kétszeresei, háromszorosai vagy négyszeresei, vagy pedig tartalmazhatják annak felét, harmadát vagy negyedét. Egy egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egy adagolásnál adunk be és általában a napi adagnak teljes menynyiségét, felét, harmadát vagy negyedét tartalmazza. A nemtoxikus, inert gyógyászati anyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és formálási segédanyagok. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók. A tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák és a granulátumok a hatóanyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65
